药物制剂稳性专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章 药品制剂稳定性,药物制剂稳性专家讲座,第1页,第一节 概 述,一、研究药品制剂稳定性意义,药物制剂稳性专家讲座,第2页,二、研究药品制剂稳定性任务,化学稳定性,是指药品因为水解、氧化等化学降解反应，使药品含量(或效价）、色泽产生改变。,物理稳定性,方面，如混悬剂中药品颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体制剂老化，片剂崩解度、溶出速度改变等，主要是制剂物理性能发生改变。,生物学稳定性,普通指药品制剂因为受微生物污染，而使产品变质、腐败。,药物制剂稳性专家讲座,第3页,第二节 药品稳定性化学动力学基础,dC,dt,零级,一级,二级,伪一级,_,=kC,n,药物制剂稳性专家讲座,第4页,（一）零级反应,凡反应速率与反应物浓度无关，而受其它原因影响反应，称为零级反应，其它原因如反应物溶解度，或一些光化反应中光照度等。零级反应微分速率方程为,药物制剂稳性专家讲座,第5页,（二）一级反应,凡反应速率与反应物浓度一次方成正比反应称为一级反应，其微分速率方程为,药物制剂稳性专家讲座,第6页,通常将反应物消耗二分之一所需时间为半衰期（,half life）,记作,t,1/2,，,恒温时，,t,1/2,与反应物浓度无关。,对于药品降解，惯用降解10%所需时间，称十分之一衰期，记作,t,0.9,，,恒温时，,t,0.9,也与反应物浓度无关。,药物制剂稳性专家讲座,第7页,假如反应速率与两种反应物浓度乘积成正比反应,称为,二级反应,。,若其中一个反应物浓度大大超出另一个反应物，或保持其中一个反应物浓度恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征，故称为伪一级反应。比如酯水解，在酸或碱催化下，可用,伪一级,反应处理。,药物制剂稳性专家讲座,第8页,第三节 制剂中药品化学降解路径,主要路径：水解和氧化,其它：异构化、聚合、脱羧等反应,药物制剂稳性专家讲座,第9页,一、水解,（一）酯类药品水解,例：盐酸普鲁卡因,水解产物：对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇,内酯如硝酸毛果芸香碱、华法林钠都有内酯结构，能够产生水解。,药物制剂稳性专家讲座,第10页,（二）酰胺类药品水解,属这类药品有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药品。另外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属这类药品。,例：氯霉素,分解产物：氨基物与二氯乙酸,青霉素类,药物制剂稳性专家讲座,第11页,（三）其它药品水解,阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加紧。,另外，如维生素,B、,地西泮、碘苷等药品降解，主要也是水解作用。,本品在,pH 6.9,时最稳定，水溶液经稳定性预测,t,0.9,约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。,药物制剂稳性专家讲座,第12页,二、氧化,1、酚类：肾上腺素,2、烯醇类：维生素,C,3、其它：芳胺类、吡唑酮、噻嗪类,药物制剂稳性专家讲座,第13页,三、其它反应,（一）异构化,异构化普通分光学异构化(,optical isomerization),和几何异构(,geometric isomerization),二种。,1、光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(,racemization),和差向异构(,epimerization)。,药物制剂稳性专家讲座,第14页,2、,几何异构化,有些有机药品，反式异构体与顺式几何异构体生理活性有差异。,维生素,A,药物制剂稳性专家讲座,第15页,（二）聚合,聚合(,polymerization),是两个或多个分子结合在一起形成复杂分子。,氨苄青霉素,药物制剂稳性专家讲座,第16页,（,三）脱羧,对氨基水杨酸钠,盐酸普鲁卡因,药物制剂稳性专家讲座,第17页,第四节 影响药品制剂降解原因及稳定化方法,一、处方原因,（一）,pH,影响,pH,对速度常数,K,影响可用下式表示：,k=k,0,+k,H,+,H,+,+k,OH,-,OH,-,lgk=lgk,OH,-+lgK,w,+pH,以,lgk,对,pH,作图得一直线，斜率为+1，在此范围内主要由,OH,-,催化。这么，依据上述动力学方程能够得到反应速度常数与,pH,关系图形。这么图形叫,pH-,速度图。在,pH-,速度曲线图最低点所对应横座标，即为最稳定pH，,以,pH,m,表示。,药物制剂稳性专家讲座,第18页,pH,速度图,药物制剂稳性专家讲座,第19页,图11-2 37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,药物制剂稳性专家讲座,第20页,（二）广义酸碱催化影响,（三）溶剂影响,（四）离子强度影响,（五）表面活性剂影响,（六）处方中基质或赋形剂影响,药物制剂稳性专家讲座,第21页,二、外界原因对药品制剂稳定性影响及处理方法,（一）温度影响,（二）光线影响,（三）空气（氧）影响,（四）金属离子影响,（五）湿度和水分影响,（六）包装材料影响,药物制剂稳性专家讲座,第22页,三、药品制剂稳定化其它方法,（一）改进药品剂型或生产工艺,1.制成固体剂型,水溶液中不稳定药品,2.制成微囊或包合物,如维生素,A、,维生素,C、,硫酸亚铁制成微囊，预防氧化。有些药品能够用环糊精制成包合物。,3.采取直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定药品，能够采取直接压片或干法制粒。包衣,药物制剂稳性专家讲座,第23页,（二）制成难溶性盐,比如青霉素钾盐，可制成溶解度小普鲁卡因青霉素,G（,水中溶解度为1:250），稳定性显着提升。,药物制剂稳性专家讲座,第24页,第六节 药品稳定性试验方法,稳定性试验,目标,：考查原料药或药品制剂在温度、湿度、光线影响下随时间改变规律，为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时经过试验建立药品使用期.,药物制剂稳性专家讲座,第25页,稳定性试验,基本要求,是：,稳定性试验包含影响原因试验、加速试验与长久试验。,原料药供试品应是一定规模生产。,供试品质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用供试品质量标准一致。,加速试验与长久试验所用供试品容器和包装材料及包装应与上市产品一致。,研究药品稳定性，要采取专属性强、准确、精密、灵敏药品分析方法与相关物质（含降解产物和其它改变所生成产物）检验方法，并对方法进行确证，以确保药品稳定性结果可靠性。,药物制剂稳性专家讲座,第26页,一、影响原因试验,影响原因试验,（强化试验,stress testing,）,供试品能够用一批原料药进行，将供试品置适宜开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成,5,mm,厚薄层，疏松原料药摊成,10,mm,厚薄层，进行以下试验。,药物制剂稳性专家讲座,第27页,（一）高温试验,供试品开口置适宜洁净容器中，60,C,温度下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品风化失重情况。,药物制剂稳性专家讲座,第28页,（二）高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25,C,分别于相对湿度（90,5）%条件下放置十天，于第五、十天取样，按稳定性重点考查项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品重量，以考查供试品吸湿潮解性能。,药物制剂稳性专家讲座,第29页,（三）强光照射试验,供试品开口放置在光橱或其它适宜光照仪器内，于照度为4500,500,Lx,条件下放置十天（总照度量为120万,Lxh），,于五、十天取样，按稳定性重点考查项目进行检测，尤其要注意供试品外观改变。有条件时还应采取紫外光照射（200,whr/m2）。,药物制剂稳性专家讲座,第30页,二、加速试验,原料药品与药品制剂均需进行此项试验，供试品要求三批，按市售包装，在温度40,2,C，,相对湿度75,5%条件下放置六个月。,所用设备应能控制温度,2,C，,相对湿度,5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,药物制剂稳性专家讲座,第31页,三、长久试验,原料药与药品制剂均需进行长久试验，供试品三批，市售包装，在温度25,2,C，,相对湿度60,10%条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目进行检测。,12个月以后，仍需继续考查，分别于18、24、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品使用期。,药物制剂稳性专家讲座,第32页,