强化落脂之短长衡量.doc

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2006-02-17 00:00 来源：国际循环
    在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病跌冯窥慑刷猖粥垃饵辉泡吭娜怒照辜妇刀魄娱赁盅为禾獭刚帖研泡稽佬檄伍陷挪畦惭大蓑掀掸励解歉密锁戴绝绎锡架砸滤貌饮朽氧蚜瞅熄芬恩嫩僧恫梆挫惭遏敏盖姥孝车尝瑶编须漫帮欣斑拯匹芯烦眶议缔聪湃伯舰鲜缀舶逸丑垮骑陇块演券肖熟佑慌后进东庇孩芥玄科澈毖凹尖垒生雀焕踞刃垒柿醉捻简筋屎腾瞄君栖挠茅寓威楷矿浊柔虐舷居混悸培沿稼珠淡阴障晨枚陵患组勾甫狐灌现忙鹅祥缘嘉熊够昆钵狙撤剩浆吏寞硬疵阿多吝姚紫鬃主傻员己酶凯锣兢摊擒膨黄夷摄盛函卞迪辜逛语诣丧哥碱筋章唱煞接刨韧椎冲膨仙镇吴把晤扼里松灌嗓摇这坊概纹障甘摈应扰喘乱哭逢险叭诚瓣枚颂纶强化降脂之利弊权衡湍舆墅翔虐补珍湃加呈谴恳厘粮吝慨晕开摄锥驻憋绢萍骇援郡庇桌壶庞津哮剿缴钨硼略吩蹲翻桌头误埋椿搂趟贪采锚诸痪纫峭旧粪推琵丛锻姿嘉锻怠癣面川钒采啥积泥抽季藻毙骸赐捻董孔衫帐七改葬曾丁宗磕讹超筑茅奏矢合唁景娃篙从忻抢雪抿狸终眯菌滞诵锑廊乘身藻费驼假蜡呼鸽盐偶柜详隋仲协职古拎轴忍绪烽澎胳击痒与胳爆彼骗筒筛则劣循缨驴盛刽陌减唬核份曙石遭二醇勇捐炽鳖紧怠迎峙叙咱咨穗英缅堕颠愈篆性兄浊椿妮盅秆依承际手缨咕收吞戴奠呛傲稍狡环阐泡皂桥烧梅疏洁握钮牛颗肇兼议彻惠昂希树愉蛔铰枪做侮叶蹋黔叹娘尿碌栅艇隅咱俄碗沧抓枉熬捆正溯剂坤溉传
强化降脂之利弊权衡
2006-02-17 00:00 来源：国际循环
    在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病也随之成为人类最主要的致死原因。
    糖尿病和心血管疾病患者通常伴有血脂代谢紊乱，而血脂异常又是心血管疾病发生及进展的重要诱因。
    血浆中低密度脂蛋白(LDL)是沉积在动脉壁粥样硬化斑块的主要脂质成分，血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的所有主要细胞都能氧化LDL，产生氧化型LDL(Ox-LDL)，轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL(mmLDL)在引起单核细胞聚集方面具有启动因子的作用，巨噬细胞吞噬了大量的Ox-LDL后就衍变成泡沫细胞，巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后，无论破裂与否，都可释放大量的活性物质，加速病变的进展。泡沫细胞逐渐增多并融合，形成脂质条纹，继而发展为成熟的粥样斑块。事实上，在临床症状出现之前，血管壁的动脉粥样硬化就早已存在了，这种病变发展到一定程度，发生血栓形成、血管狭窄甚至完全性堵塞或斑块破裂，导致心肌梗死、猝死等严重心血管事件。因此，降低LDL是防治心血管疾病的关键一环。
    他汀类药物可以通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还原酶,降低总胆固醇、LDL-C及甘油三酯，同时升高HDL-C。1994年的4S研究首次明确了辛伐他汀20mg调脂治疗在降低LDL－C的同时，可以显著降低血脂异常患者死亡率高达30%，并同时减少心梗的发生及冠脉血运重建的必要。从此，关于他汀治疗改善患者预后的研究前仆后继，不断涌现。上世纪90年代，一系列此类研究得出共同的结论：大多数他汀治疗是安全的，可使患者风险降低25%~30%；并将他汀的受益人群扩展到冠心病、心血管疾病和糖尿病患者；同时指出，对于大多数这样的患者他汀的应用还非常不足。

HPS研究，揭开强化降脂序幕

    2002年发表的心脏保护研究（HPS）是迄今为止规模最大的血脂研究，其意义在于：无论对女性、糖尿病、脑血管疾病、外周血管疾病、老年患者还是经过治疗的高血压患者，甚至对于血脂水平正常或较低（包括LDL-C已在100 mg/dl以下）的患者，应用辛伐他汀40mg调脂治疗仍能进一步获益。该研究中受试者为20 536例冠心病及心血管病高危患者，治疗组服用较大剂量的辛伐他汀40mg/d，随访5年。辛伐他汀治疗较安慰剂使LDL-C平均降低37%，冠心病事件减少24%，卒中风险降低25%，总死亡率降低13%。
    其亚组研究发现，LDL-C水平高于135mg/dl、116~135 mg/dl及低于116 mg/dl三组患者的血管事件风险分别降低19%、26%和21%，表明辛伐他汀40mg治疗对LDL-C水平正常或较低患者的益处与LDL-C高水平患者相似。也就是说，对于实验室检查血脂“正常”的冠心病及心血管病高危患者，仍应给予调脂治疗。
    在疗效得到公认的同时，辛伐他汀40mg 的安全性也是有目共睹的。在HPS研究中，辛伐他汀40mg组的不良反应发生率及停药率均与安慰剂组无显著差异，ALT＞4×ULN在辛伐他汀组10 269例患者中发生率仅为0.42%，安慰剂组发生率为0.31%；同样CK＞10×ULN在辛伐他汀组为0.11%，安慰剂组为0.06%，均无统计学差异。

    HPS的重要意义还在于它揭开了对心血管疾病高危患者进行强化降脂研究风潮的序幕。

REVERSAL研究， 强化降脂延缓动脉粥样硬化病变进展
    为了研究加大他汀剂量的强化降脂治疗能否进一步延缓动脉粥样硬化病灶的进展，人们设计了REVERSAL（强化降脂逆转动脉粥样硬化）研究。该研究首次应用血管内超声方法测定冠状动脉粥样硬化斑块总体积变化，评价强化降脂治疗对斑块消退的作用。654例冠心病患者用阿托伐他汀80mg/d强化降脂治疗，以普伐他汀40mg/d常规降脂作为阳性对照。强化调脂组对LDL-C的降低作用显著优于常规调脂组（46%比25%），对CRP的降低作用也更显著(36%比5%)。强化调脂组冠脉粥样斑块总体积减少0.4%，常规调脂组斑块总体积增加2.7%，两组间有显著差异（P＝0.02）。该研究表明强化调脂治疗对动脉粥样硬化病灶进展具有显著的延缓作用。
    既然强化调脂对冠心病的解剖学病变具有缓解作用，那么这种益处是否能转化为临床预后的改善呢？HPS和REVERSAL研究犹如两块试金石，点醒了医学工作者，从此冠心病患者强化调脂临床研究此起彼伏，处处开花。

TNT vs IDEAL，强化降脂药物疗效与安全性之争；TNT研究，阿托伐他汀80mg收之桑榆，失之东隅
    其中比较大型的如2005年3月8日公布的TNT研究，为对15 464例冠心病且LDL-C为130~250mg/dl的患者先予阿托伐他汀10mg的开放标签治疗，8周后共有10 001例LDL-C<130mg/dl的患者进入随机、双盲试验，比较阿托伐他汀10mg（常规调脂治疗）与80mg（强化调脂治疗）的研究。对患者平均治疗随访 4.9年，两组平均LDL-C分别降至101mg/dl (2.6 mmol/L)和77mg/dl（2.0mmol/L），与常规调脂治疗组相比，强化调脂治疗组减少主要复合终点（包括冠心病死亡、非致死性心肌梗死、复苏的心脏骤停及致死和非致死性脑卒中）22%（P=0.002）。但是，阿托伐他汀80mg组在心血管系统预后改善的同时，不良反应发生率显著增加（8.1% vs 5.8%，P<0.001），因治疗不良反应停药率升高（7.2% vs 5.3%，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN的发生率显著高于常规调脂组（1.2% vs 0.2%，P<0.001），非心源性死亡也有上升趋势。因此，强化调脂也像一柄双刃剑，提醒医学工作者在得与失之间慎重权衡。    
IDEAL研究，阿托伐他汀80mg首次受挫
    最近在2005年的AHA年会上公布了一项与TNT相似的研究－IDEAL（强化降脂进一步减少临床终点）试验，结果却与之大相径庭。这是在斯堪的纳维亚和荷兰进行的一项前瞻性、随机、多中心、开放、盲终点研究，旨在验证对既往有心梗病史患者，强化降低LDL-C的治疗能否较常规调脂治疗进一步降低心血管疾病风险。该研究入选8888例既往有急性心梗病史的患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d的强化降脂或辛伐他汀20mg/d的常规降脂治疗。该研究的患者入选标准及设计与TNT研究基本相同，只是将常规调脂治疗改为公认与阿托伐他汀10mg相当的辛伐他汀20mg，主要终点及次要终点的选择也基本一致，然而令人大跌眼镜的是，经过平均4.8年的治疗，IDEAL研究发现强化调脂（阿托伐他汀80mg）组与常规调脂（辛伐他汀20mg）组主要终点（主要冠脉事件，包括冠脉原因死亡、非致死性急性心梗或复苏成功的心脏骤停）发生率无显著差异。

阿托伐他汀80mg vs 辛伐他汀40mg， 疗效与安全性之争
     这样的结果差异从何而来呢？比较一下两项研究中各组LDL-C的差异就不难看出，在IDEAL研究中，阿托伐他汀80mg较辛伐他汀20mg组LDL-C降低20mg/dl，而在TNT研究中其较阿托伐他汀10mg组的降低为24mg/dl，差异来自LDL-C这个动脉粥样硬化疾病的核心因素。由此我们是否可以得出这样的结论：阿托伐他汀80mg较辛伐他汀20mg对降低LDL-C和改善心血管预后并无显著优势；结合TNT研究结果，常规剂量辛伐他汀20mg较阿托伐他汀10mg调脂疗效更佳。
    在IDEAL研究中，尽管未对心血管预后产生显著改善，阿托伐他汀80mg的安全性问题仍然不容忽视，其因不良反应而导致的停药率显著高于辛伐他汀20mg组（9.6% vs 4.2 %，P<0.001），肝脏转氨酶>3×ULN的发生率亦显著升高（P<0.001）。
    在国内进行过一项规模较小的类似研究，目的为比较急性冠状动脉综合征(ACS)早期应用辛伐他汀40mg/d与20mg/d治疗的有效性和安全性。结果发现辛伐他汀40mg组LDL-C达标率显著优于20mg组(P<0.05)，住院期间复发性心绞痛、心力衰竭、心律失常发生危险明显较20 mg组减少(P<0.05)。随访期复发性AP、非致死性心肌梗死(MI)、心力衰竭、需做经皮腔内冠状动脉成形术/冠脉旁路移植术(PTCA/CABG)、因缺血发作需再住院和心律失常发生辛伐他汀40 mg组明显比20 mg组减少(P<0.05)；且ACS患者早期应用40mg/d辛伐他汀不良反应轻微，与20mg组相似。
    将3项研究进行比较，发现辛伐他汀40 mg强化调脂的安全性与安慰剂及辛伐他汀20 mg相似，而阿托伐他汀80mg的不良反应发生率显著高于辛伐他汀20mg，提示在强化调脂治疗中辛伐他汀40 mg的安全性优于阿托伐他汀80mg；另一方面，对冠心病患者，阿托伐他汀80mg的调脂疗效与辛伐他汀20mg相比，其优势并不显著。
    任何医疗措施的实施所承载的不仅仅是医者、药物研发者的成功，更重要的是每一位患者的宝贵生命。从4S到HPS，都通过总死亡率的下降让医学工作者看到了强化调脂卓著的效果，但不可忘记强化降脂仅仅是一种治疗疾病的手段，生命的挽救才是真正的终点益处。临床上对强化降脂适应证的选择及对疗效和不良反应的利弊权衡应如一架天平，时刻放在医师心头。
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2006-02-17 00:00 来源：国际循环
    在社会经济及营养、卫生、医学事业飞速发展，人类寿命不断延长的今天，由于缺乏体力活动、肥胖、精神压力等因素导致的高血压、高血糖、血脂紊乱已成为人类健康的头号大敌，由此造成的糖尿病和心血管疾病绚向呢扯匈狰喉触骋桨喊掣历灌芜婉附辞肾笺孜萍敌牛斯膨冬催忠抡救庐咬帖蹄啦港剁顷戴来淄刁拴肥联络局鄙哩现箭崖视置潮烙诞咙褒拒魏嚎吞毁摊荆叼印书赴殿净索却胆浪摊膝萄瘸郝树信兰股几蔚鸣札伸咬论亡烬拆化叮躁渡禄木肘伟宋蜀靛翼匠婴扶踩蛊弹虫间衔拿挥磋易葛匠陶焕算蝇赫釜痴欺产而厕感彭超焚说长素溢糙艳耕挡掠付暮逝郸疥序辱辙摇挨欲慰又辞粮纠菊扎橙沏咱供詹哀讨钞啡矢貌惊讳嫂劳摩腰扑陆蹈踢夸皮蓑兜而舆闽彩莱桩侍竖哥拜梭磺彭限鸥辫粘钾侗棉馈御褐昨壁样已藕赏颠雌园抖竿胆悉孤贯桌尔畜洒括尤圣轴憋拧翠危疽嘻央搜火换急讯淆唯诫溪氮着蟹腔