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心脑血管的清洁工
——抗血小板药物综述
前言
2014年10月7日，来自佛罗里达大学医学院Francesco Franchi和Dominick J. Angiolillo博士在Nat Rev Cardiol（自然综述—心脏病学）杂志上在线发表了一篇名为《Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome》的综述文章，文中述及ACS治疗中所用的抗血小板聚集药物，包括新近通过审评的新药及尚处于临床研发阶段的新兴合成物。同时还提及ACS患者抗血小板聚集治疗相关概念的演变，并对未来做出了展望。
在上文中对抗血小板药物的介绍非常系统、且数据详尽。当然，抗血小板药物不仅仅是用于ACS患者的治疗，可以说在动脉系统血栓，包括冠心病、脑梗塞等所有的缺血性心脑血管疾病中，抗血小板药物治疗都是贯穿始终的。所以，借助Dr.Franchi文章中抗血小板药物系统为骨架，完成了本文——抗血小板药物的综述。

流行病学
抗血小板药物在临床上主要应用于三个方面：动脉系统血栓、冠心病、脑梗塞。其中，动脉粥样硬化血栓性疾病已经成为全球首要死因（图1）而心脑血管血栓性疾病在中国的发病率呈上升趋势（图2、图3）。
图1 全球因疾病死亡人群死因

图2 冠心病患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2013）
2008年中国卫生服务调查研究结果显示：城市地区缺血性心脏病的患病率为15.9‰，农村地区为4.8‰，城乡合计为7.7‰，较2003年第三次调查结果（城市12.4‰、农村2.0‰、合计4.6‰）大幅度升高。2002～2011年冠心病死亡率总体上呈上升态势，2011年冠心病死亡率在城市为95.97/10万，农村为75.72/10万，较2010年（86.34/10万、69.24/10万）上升。城市高于农村，男性高于女性。

图3 脑卒中患病率、死亡率（数据来自：中国心血管病报告2013）
中国脑血管病患病率呈上升趋势，缺血性卒中占66.4%，脑出血占23.4%。2010年全球疾病负担研究中国数据显示，脑卒中在2010年已经成为中国第一位死亡原因。
血栓形成
血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的黏附、聚集、释放反应导致血栓形成（图4）。因此，抑制血小板聚集药物在治疗血栓病中发挥重要作用。
血栓的形成有三个因素：血管壁改变、血液成分改变、血流改变。

图4 血栓形成过程
1、血小板粘附：血管内皮损伤后，细胞外的基质蛋白,如血管性假性血友病因子(vWF)和胶原直接暴露于血液。血小板膜表面的糖蛋白受体（GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ）通过和已黏附在胶原纤维表面上的vWF结合从而黏附在受损内皮表面。此外，血小板也可直接通过胶原受体和胶原纤维结合。
2、血小板激活：在来自红细胞的ADP和已形成的起始凝血酶诱导下，黏附后的血小板被激活，释放α和δ两种致密颗粒，而致密颗粒又可释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白、凝血因子V（FV）、vWF、血小板β2球蛋白（β2TG）、血小板衍生生长因（PDGF）、血小板第4因子（PF4）和转化生长因子、ADP、ATP、血栓素A2（TXA2）、Ca2+、组胺、5-HT及肾上腺素等活性物质。
3、血小板聚集：第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤的内皮表面，血小板互相聚集。第二相聚集：第一相聚集后血小板释放ADP使更多的血小板发生更致密的聚集形成牢固不能解聚的团块------血栓。在ADP、肾上腺素、凝血酶、胶原纤维等诱导下，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体形成，血小板之间通过GPⅡb/Ⅲa受体和纤维蛋白原相互连接，形成可逆性的血小板聚集体。血小板的膜磷脂（PF3）提供凝血反应表面，加速凝血酶原酶和凝血酶（FⅡa）的形成，后者可进一步使血小板聚集，变为不可逆性血小板聚集体，在整个血小板聚集体中，凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而使血小板紧紧交织在一起，逐渐形成血栓。

抗血小板药物作用机制
临床上常用的抗血小板药物主要通过封闭血小板膜上的受体，或血小板内TXA2合成途径等，来阻止血小板不被激活，从而抑制其黏附和聚集（图5）。

图5 血小板活化过程及抗血小板药物作用位点。血小板粘附是由血管内皮细胞受损后暴露的细胞外基质蛋白和GP受体的结合介导形成的。随后会产生复杂的细胞内信号转导和多个激动剂的释放，包括血栓素A2，ADP，凝血酶等。这些因子各自和相关G蛋白偶联受体结合，以此介导自分泌和旁分泌血小板活化。同时，这些因子相互之间也会产生激活作用（比如P2Y12调节凝血酶生成）。GP IIb/IIIa受体介导的血小板活化的最后一步发生构象变化，结合纤维蛋白原和vWF，导致血小板最终聚集为一个富含纤维蛋白的血栓。

临床应用
抗血小板药物主要应用于以下疾病治疗及预防：
w 冠心病防治
w 急性冠脉综合征
w 缺血性脑卒中
w 周围血管缺血性病变
w PTCA及支架植入术后预防
w CABG术后预防
w 糖尿病伴视网膜病变
w 血液透析动静脉间吻合栓塞

分类
按其作用机制不同可将抗血小板药物大致分为以下几类：
w 环氧化酶抑制剂
w 血栓素受体拮抗剂
w PAR-1受体抑制剂
w P2Y12受体拮抗剂
w GP IIb/IIIa 抑制剂

环氧化酶抑制剂（COX-1）
此类药物代表品种为阿司匹林，不可逆的抑制血小板内环氧化酶活性，使其乙酰化而失活，减少PGH2、PGG2、TXA2生成。
阿司匹林是迄今最经济，应用最广泛的抗血小板制剂，PCI术后首选药物且持续服用，但是抗血栓作用较弱，有胃肠道不良反应。
现有研究表明，阿司匹林治疗能明显减少患者心血管事件发生率。其最佳获益剂量为 75—100mg，进一步增加剂量未能使获益增加。相反的，阿司匹林治疗患者出血风险呈剂量依赖性增加，特别是上消化道的出血。 
阿司匹林剂量
研究数
OR（%）

出血发生率
500-1500mg
34
19

>200mg 3.7%
<200mg 2.8%
<100mg 1.9%
160-325mg
19
26

75-150mg
12
32

<75mg
3
13

Any Aspirin
65
23
（p<.0001）
0 0.5 1.0 1.5 2.0
Best Worse
抗血栓生成的对比试验，观察65名高危患者服用阿司匹林对血管栓塞的影响。其中，严重的血管事件包括非致命性心肌梗死，非致命性中风，血管性死亡，以及不明原因的死亡。研究发现，所有剂量的阿司匹林均可能减低栓塞事件的风险。参和者数量最多（34）的阿司匹林（500-1500 mg）组同平均血管事件发生比例减少19%。阿司匹林剂量为160至325mg组减少26%的比例，而75到150mg，低于75mg组分别降低32%和13%。
总结特点如下：
• ASA的安全性和有效性已经过百年证明
• ASA已为超过3亿人服用
• ASA已成为治疗动脉血栓病(AT)的金标准
• 约10%的病人不能耐受ASA（美国50000例CAD病人18%）
• 约8-38%的病人有ASA抵抗
• 对急性期患者，单用ASA作用较弱
• 不耐受患者：需要可替代ASA的抗血小板药
• 急性期患者：需要可增强ASA的抗血小板药

P2Y12受体抑制剂
血小板有3种不同的ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1。P2X1是配体门控离子通道，P2Y1和P2Y12是两种不同的G蛋白偶联受体。其中P2Y1、P2Y12是ADP作用的受体，也是ADP受体抑制剂的作用靶点。在血小板中P2Y12的数量远远多于P2Y1，所以P2Y12是ADP诱导血小板聚集反应中的主要受体。而且P2Y12仅存于血小板膜上，因此P2Y12受体抑制剂可抑制血小板聚集，而不会影响ADP介导的其他血管反应。

图4 P2Y12拮抗剂作用机理。P2Y12被激活后会提高cAMP和VASPP的水平，从而通过P2Y1提高血小板内Ca2+浓度。这些变化会促进GP IIb/IIIa引发血小板聚集，所以抑制P2Y12可以抑制血小板活化。坎格雷洛和替卡格雷不需要肝代谢药效活性。

表1 不同P2Y12受体抑制剂的药理特性。
氯吡格雷：
制剂为硫酸氢氯吡格雷片，原研为赛诺菲-安万特（商品名：波立维），1997年被FDA批准用于ACS治疗。经过10余年临床使用，氯吡格雷已经是抗血小板聚集的标准药物。
• 氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)，85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活性代谢物，肝功能不良者药效减低。
• 血浆消除半衰期为6-8小时，活性代谢物半衰期为30分钟，活性代谢物和血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永久失活。
• 口服后2小时起效，健康人服50-100mg氯吡格雷后第2天产生25%-30%抑制率，第3-7天达到稳态（40%-60%抑制率），停药5天恢复。
• 女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
• 负荷量300mg快速起效，3小时内达到全面抑制血小板聚集作用，一般先采用300mg负荷剂量，然后每日75 mg，至少1个月，可持续9个月。
• 无论接受何种治疗，波立维300mg负荷剂量/75mg维持剂量+ASA双联抗血小板治疗均可使患者显著获益。
• 安全性至少和阿司匹林相当。

GP IIb/IIIa拮抗剂
GP IIb/IIIa受体是一种由αIIB和β3亚基通过共价键连接的异源二聚体（整合素）。血小板被激活，血小板表面的GP IIb/IIIa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及vw因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的的激活剂是什么，最终都必须通过GP IIb/IIIa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GP IIb/IIIa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GP IIb/IIIa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。
图5 GP IIb/IIIa受体
GP IIb/IIIa受体抑制剂竞争和GP IIb/IIIa受体结合阻断和纤维蛋白原等配体的特异性结合，阻止血小板血栓形成和血小板衍生的交联。

图6 GP IIb/IIIa受体抑制剂
单克隆抗体阿昔单抗（Abciximab）是临床上首先使用的GP IIb／Ⅲa受体拮抗剂，是重组鼠、人嵌合单克隆抗体片段。阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。由于考虑到阿昔单抗的潜在免疫原性、药物作用的不可逆性以及单克隆抗体的造价，于是发明了小分子GP1 b／IIIa受体拮抗剂。这些小分子GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂均含有RGD（精-甘-天冬氨酸）序列(或它的变异体)，可占据GP 1 b／llIa受体的结合位点。肽类埃替非巴肽(eptifibatide)用赖氨酸残基替代了RGD序列上的精氨酸残基，而非肽类衍生物替罗非班(tirofiban)则是根据RGD模块所合成的小分子GPⅡb／Ⅲa受体抑制剂。由于相对分子质量小，这些药物不象阿昔单抗那样诱导机体产生免疫反应。

Aciximab
Eptifibatide
Tirofiban
结构
鼠人IgG嵌合体
环肽KGD
小分子非肽RGD
分子量(道尔顿)
5000
800
500
GPⅡb/Ⅲa选择性

差
较强
较强
化学计量法
1.5:1
100:1
100:1
血浆半衰期
10-15分钟
1.5-2.5小时
1.5-2.5小时
受体抑制可逆性
差(输注血小板)
较强(停药)
较强(停药)
出血发生率
多
较少
较少
血小板无力症
相对较多
少
少
安全性
相对较差
相对较好
相对较好
价格
昂贵
相对较低
相对较低
适应症(FDA)
PCI
ACS;PCI
ACS;PCI

TXA2合成酶抑制剂
尽管血栓素A2是血栓素（TP）受体介导的血小板激活通路的主要激动剂，其他的类花生酸类物质，如异前列腺素、内过氧化物等也是TP受体重要的激动剂，他们无需COX酶的作用。虽然阿司匹林治疗后阻断血栓素A2生成，但患者仍不断有缺血事件发生。
有研究者认为TP受体拮抗剂能比COX-1抑制剂带来更多的获益，而且很多TP拮抗剂同时也有抑制血栓素A2合成的作用。目前TP受体拮抗剂包括达曲班、磺曲苯和特鲁曲班，血栓素A2合成酶和TP受体双联抑制剂包括EV-077、吡考他胺及利多格雷。
但目前TP受体拮抗剂的相关临床试验结果令人失望。唯一一个在ACS患者中试验的药物，利多格雷用于急性心肌梗死患者的获益也未优于阿司匹林。特鲁曲班和吡考他胺也未被证实优于阿司匹林。值得关注的是EV-077在健康志愿者及糖尿病患者中显示出强有力的血小板抑制作用，但目前尚处二期开发，未开展该药的相关临床试验。

未来展望
随着有关抗血小板药物临床数据的积累，以及新型药物和治疗技术的不断出现，势必会改变现行抗血栓的治疗方案。 
选择不同 P2Y12 受体抑制剂
过去十几年，以阿司匹林和氯吡格雷为基础的DAPT（双联抗血小板治疗）一直是血栓患者抗血小板治疗的基础。新型的P2Y12受体抑制剂和阿司匹林组合作用更快、更有效，可以预计其临床结局也优于使用氯吡格雷的DAPT疗法，虽然新药物出血风险及治疗费用相对较高。阿司匹林联合普拉格雷或替格瑞洛的DAPT应该成为血栓患者治疗方案之一。
但由于目前尚缺乏两者直接比较的证据，选择哪一种药物需要根据禁忌症及患者的特点决定。考虑到替格瑞洛需要每日服用两次，服药依从性差的患者可能非首选。
但替格瑞洛的可逆性特点使得其失效较快、术前洗脱期较短及术中潜在出血风险较小，这些特点使得其对于血小板更新较快患者，理论上效果优于其他不可逆的PY12受体抑制剂。
双联抗血小板持续时间
现行的指南推荐在ACS出现后DAPT应持续治疗12个月，不论接受了何种治疗方案（介入或非介入）、血运重建方式（经皮或手术）及支架类型（裸金属或药物洗脱）。
迄今为止，延长DAPT治疗超过12个月的最佳证据来源于CHARISMA试验的回顾性分析，其结果显示阿司匹林联合氯吡格雷的DAPT治疗48个月获益优于单用阿司匹林。
目前正在进行的PEGASUS-TIMI54试验，将评估阿司匹林基础上加用替格瑞洛，并延长治疗时间（12-24个月）是否能减少心梗病史患者的主要不良心血管事件发生率。并且这一试验还将重点评估替格瑞洛对于ACS患者二级预防的长期（1-3年）有效性。
这也和目前大多数旨在研究不同支架置入后DAPT最佳治疗时间的试验不同。这些试验往往旨在缩短DAPT时间以减少出血风险，特别是应用了新一代更安全的药物洗脱支架。
对此，相关试验结果也显示了，置入新一代依维莫司或佐他莫司洗脱支架的患者，3-6个月的DAPT治疗是安全的。但是这些试验并非特异性针对ACS患者，因此阐释力度有限。正在进行中的ISAR-SAFE和DAPT试验纳入了ACS患者，将有助于进一步阐释该问题。 
停用阿司匹林
由于新型P2Y12受体抑制剂有抗血小板作用强效而全面，新观点认为急性期后应停用阿司匹林，而继续使用普拉格雷或替格瑞洛单药治疗。CAPRIE试验最早验证了P2Y12受体抑制剂单药治疗用于二级预防效果，结果表明单用氯吡格雷治疗减少缺血事件作用优于单用阿司匹林。氯吡格雷这一作用可能源于经嘌呤及非嘌呤途径强大的血小板抑制作用。
相似的，替格瑞洛和普拉格雷也能同时有效抑制ADP-P2Y12依赖性及血栓素A2依赖性血小板聚集通路。并且阿司匹林联用强效的P2Y12受体抑制剂，其血小板抑制作用并不强于单用P2Y12受体抑制剂，这也导致了对于普拉格雷或替格瑞洛是否有必要联用阿司匹林的质疑。正在进行中的GLOBAL LEADERS试验有望解答上述疑问。 
个体化的抗血小板治疗
利用遗传学研究和血小板功能检测数据来制定适合患者最佳的抗血小板治疗策略似乎独具吸引力，特别是这些检测其本身也可以作为风险预测标志。但是该领域的最近的三个大型随机试验并未显示出该治疗策略的获益。尽管这些试验存在着不少局限性，如不同患者群体、治疗策略、采样时间及不同定义高血小板反应性的截断值等。
血小板功能检测可能有助于鉴别哪些患者对氯吡格雷有最佳的反应性，避免其使用其他更昂贵的新型P2Y12受体抑制剂。进行中的TROPICAL-ACS和TAILOR-PCI试验将评估血小板功能检测的价值。 
联用第三种药物
尽管应用了阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂的DAPT治疗方案，部分患者仍出现复发性缺血事件，表明有必要考虑加用其他血小板信号通路的阻断剂。凝血酶对于血小板激活至关重要，因此阻断凝血酶作用通路成为了DAPT基础上进一步减少动脉血栓事件的潜在治疗策略。对此有两者可能的方式，一种是通过阻断PAR-1受体间接调节凝血酶，第二种是直接抑制凝血酶或其上游的凝血因子（如因子X）。
非直接的凝血酶抑制剂其实比噻吩并吡啶类药物应用更早，如维生素K拮抗剂，其确实能减少缺血事件发生率，但相应的出血风险也增高。随着几项试验将新型口服抗凝剂应用于患者，该类药物重新进入人们视野。但是结果显示，只有低剂量（2.5mg 每日两次）利伐沙班能有较减少缺血事件，包括减少心源性和全因死亡率，尽管其主要出血事件发生率增加4倍。
出血风险的增高以及联用第三种药物的需求，使得该类患者的治疗策略显得更为复杂，同时也意味着该三联治疗方案可能用于特定的ACS患者。

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