灌装联动线风险控制与验证复习课程.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,洗烘灌联动线风险控制机与验证,小容量注射剂设备流程简图,无菌冻干生产线,洗瓶设备,灭菌柜,轧盖,灌装,冻干机,无菌环境,灭菌烘箱,洗 瓶 机,大多数冻干产品使用包材为玻璃容器，玻璃容器灭菌前的准备通常为一系列冲洗和淋洗。清洗过程能有效去除附着容器表面的杂质洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验证。,洗瓶流程,洗 瓶 机,洗瓶工艺的基本要求：,洗涤过程玻璃瓶要运行平稳，破瓶率小，能适用多种规格玻璃瓶清洗；,洗涤工艺用水用气过滤系统应可靠，易处理；,具有不同规格玻璃瓶的更换；,对循环水温度应能调节；,所有与清洗介质接触部件，均应由,316,不锈钢制造；,与下游产品之间要有连锁功能等。,洗 瓶 机,洗 瓶 机,洗瓶机应具有以下功能,WFI,的温度、压力和压缩空气的压力稳定,清洗喷头通畅性,超声波洗涤以及循环,WFI,的温度的保持,破瓶问题,进瓶螺杆处易碎瓶，倒瓶处自动监测的灵敏性。,（造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶进入灭菌设备后，,在灭菌设备的层流下，玻璃屑污染洗净的瓶子）,洗瓶分类：,运动方式,连续式,间歇式,功能带超声波,不带超声波,备注,:,其清洗原理是：将物体完全浸入液体中，液体在超声波的作用下产生空化现象，气泡爆炸产生强烈的机械作用力，这种机械化力使物体表面粘附牢固的污物脱落。,洗 瓶 机,验证确认内容：,计数功能,超声波效果,洗瓶机产量,洗瓶过程玻璃容器的破损率,洗涤效果试验,-,澄明度,洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测,过滤器完整性试验,洗 瓶 机,验证确认内容：,洗瓶机产量,洗瓶过程玻璃容器的破损率（,97%,）,洗涤效果试验,洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测,过滤器完整性试验,洗瓶机,-,规格件,隧道烘箱,灭菌烘箱,干热灭菌烘箱,干热灭菌烘箱是无菌产品生产中重要的工艺设备，干热灭菌原理是利用热传递的三种方式（对流、传导和热辐射）在百级的环境下对玻璃瓶或不锈钢盘等耐高温的包装材料进行灭菌去热原，并将灭菌物冷却至要求的温度送出烘箱到下道工序。,根据灭菌方式不同分为二种形式：,a.,热辐射型干热灭菌烘箱,b.,热风循环式干热灭菌烘箱,热风循环式干热灭菌烘箱,分段介绍,-,预热段,分段介绍,-,高温段（灭菌段）,分段介绍,-,冷却段,其它功能,-,风压平衡,烘箱,-,设计要求,设计要求内容：,设备主要材料,-,与包材接触需用,316,不锈钢（网带），内腔至少采用,304,不锈钢,设备制造质量,-,箱,内外表面抛光，平整、光滑、无凹凸、无划痕,高温段风,机,-,采用耐高温风机,高温段,高效过滤器,-,采用耐高温高效,上部加热管,-,316L,不锈钢,具有,温度,监控、,记录、打印,、报警功能,各段,风压,监控,冷却器,-,采用热传导性好且耐腐蚀,风压平衡,隧道烘箱应具有的功能,温度分布均匀,一般,300-350,左右温度,干热灭菌的等效灭菌时间,Fh,1365,洗烘瓶室和无菌灌装室压差,控制在,10Pa 20Pa,；,设计上能够方便的进行清洁处理,对输送网带定期进行在线,(,超声波,),清洗；,烘箱,-,设计要求,烘箱,-,设计要求,验证内容：,空载机械运转率,-,生产能力,网带传送速度,高效过滤器的完整性,-,过滤器出口风速和层流状况,-,层流空气下封闭工作区,尘埃粒子,检测,空载热（温度）分布的验证,满载温度分布的验证和热穿透,-,最冷点也能达到灭菌去热原要求,微,生物,及内毒素,挑战试验,-,内毒素至少下降,3,个对数单位,出箱瓶子温度,-,补充,-,微生物及内毒素调整试验,微生物致死、细菌内毒素灭活验证通常被称为微生物及内毒素调整试验，此项验证装载状况应为最恶劣装载（通常称为最大装载）保证有足够数量的的微生物、细胞内毒素位于最冷点，该试验证明干热灭菌过程达到了灭菌、除热原的温度和时间要求的基础上，进一步证明了干热灭菌、除热原的有效性。试验中的微生物和内毒素一般采用枯草杆菌和黑色变种芽孢及大肠杆菌内毒素。对于除热原过程必须达到,3,个对数单位的灭活率。,灌装加塞机,西林瓶灌装加塞机,灌装机的作用是把数量受到控制的药液有效的分装到容器（玻璃瓶）中。所灌装的药液的量按体积或是重量来确定的。在任何情况下都要求灌装机分装的药液量必须在药品处方质量标准规定的误差范围内，如果误差太大会严重影响到主要成分的含量。,西林瓶灌装加塞机,-,示意图,1,西林瓶灌装加塞机,-,剔废,西林瓶灌装加塞机,-,分类,运动方式：,连续式,间歇式,灌装方式：,蠕动泵灌装,活塞泵,加塞方式：,全加塞,半加塞,设计要求内容：,设备主要材料,-,与包材接触需用,316L,不锈钢（灌针、胶塞料斗及轨道等）,生产能力,制造安装质量,-,光滑、平整无凹凸无划痕、稳固不晃动,真空,有足够的吸力来吸塞,适用多种规格包材等,灌装加塞机,-,设计要求,附加功能,-,可选,称重（在线抽检,/,全检,/,剔除）,加塞自动上料装置,在线,CIP/SIP,验证要求内容：,机械运转率,计数功能,生产能力,加塞成功率,无瓶止灌率,灌装精度,倒瓶率,瓶子破率,灌装加塞机,-,验证要求,隔离器,屏障技术,几种隔离系统的区别,项目,O-RABS,C-RABS,ISOLATOR,与外界环境密封,情况,非密封,密闭,密闭,保护对象,产品,产品和操作者,产品和操作者,气流方向,层流,层流,层流或湍流,内部压力,正压,正压或负压,正压或负压,回风形式,直接房间取排风,自循环,自循环,压力控制,不控制,控制,严格控制,灭菌,手动灭菌,自动,VHP,自动,VHP,外部环境级别,（,EU-GMP),B,级,B,级,D,级,被动性,RABS,系统,-,开式与闭式,开式,RABS,闭式,RABS,RABS,的定义有以下,7,项标准,硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离；,单向流，达到,ISO 5(A,级）洁净度级别；,采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入；,设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中；,环境达到,ISO 7(B,级,),洁净级别；,隔离器重要参数,1.,气流流形（烟雾试验）,2.,尘埃粒子,3.,气流速度（风速）,4.,漏率（手套）,验证,手套泄漏率,气流流形,气流流速,洁净级别的确认,高效过滤器的完整性,KANGHONG SAGENT Feb 19,2008,自动进出料系统,手动进料和出料,产品在敞口和,A,级环境下，采用人工转运。,搬移需要重复繁重的工作，需要高技能。,-,高风险,手动进料和出料,自动进出料,-,固定式,自动进出料系统,-,移动式,自动进出料系统,进料星状轮,作用,:,1.,将从,传送带,传过来的西林瓶,传到,推进传送带,排列整齐,.,2.,安装有传感器,可以避免造成拥挤,3.,根据西林瓶的规格可以更换功能,自动进出料系统,推进传送带,作用,:,1.,将一列一列的西林瓶排好等,待被推进到积累盘内,2.,具有防滑设计,3.,推进传送带也是出料传送带,自动进出料系统,二,.,进、出料顺序,冻干机,冻干机系统,冻干机的结构和组成,真,冷冻系统（制冷系统）,空,真空系统,冷,循环系统,冻,液压系统,干,CIP,、,SIP,系统,燥,气动系统,机,电器控制系统,箱体结构,冻干机系统,冷阱冷却速率,冷阱最低温度,极限真空,冷阱捕水量,真空泄漏率,板层温度分布,板层温度设定点控制,板层升温和降温速率,板层最低温度,SIP,、,CIP,波纹管测试,进出料高度测试,冻干机的关键参数,温度分布,