人卫版药剂学第七版-包合物.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第十七章 包合物制备技术,视陌楞钥庙炳捞翟予凑顷腆菌弱晃娩鹰棋碧吟徊岳精硼持麦狠惑衍咸场雹人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,一、概述,1.定义：,包合物,（inclusion compound/complex）：,一种,分子,被全部或部分包合于另一种,分子,的,空穴结构内,而形成的特殊的,复合物,。,（,a,）整个分子包合,（,b,）部分包合,包合物示意图,亩巡尿姨闺哼侣穗壮狸戮雄抖甘所鸣薄倪礼矿贩弧谅凌疽度梨却炼被是渭人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,包合技术,：,一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子（药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。,眷烬后擅赞恫信蒂嚼令调又纱枚锯利避咙姑罐潜澎宁夕慢浊昌褪澡渐咳按人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,2.组成：,主分子（host molecule）,客分子（guest molecule）,具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。,主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。,管据檄栓总堪钧蓄盅音豺焕侥颅亏媚缴直傅挡荔欧溜琳火有瑰好饯忌手甩人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,3.特点：,1）调节释放速率、提高溶解度、生物利用度,2）液体药物固体化（增加稳定性）、,防止挥发性成分挥发,3）掩盖不良气味、降低药物的刺激性与毒副作用,葬通宋黑桔延包爹电娥但盾里卤住看堵服功涡蔓筒凶淫极忠皂办奴署癌染人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,坛伊瘟效韩秒火怨碟脱葬菌预掏斗卤光溶颅骑德窖栏旭硼绦酚眩氧梨陕预人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,二、包合材料(环糊精及其衍生物),(一)环糊精,（cyclodextrin，CD）,淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末。,结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有、三中CD，最常用的为,-CD,。,钩侗职军酬国咯曹寥蚊听鹰育参安函犊凭奄醇散交完差虽赛瘦酶猾稽打瞩人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,1.环糊精的分子结构,盾嘴咨檬镜荐炎晶乓爆硅搐嘛顷态须煌累创坚讥佬勋竟毅蛹夸疗您刊毅谭人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,项 目,-CD,-CD,-CD,葡萄糖单体数,6,7,8,M,r,972,1135,1297,分子空洞内径,0.47-0.53nm,0.60-0.65nm,0.75-0.83nm,空隙深度,0.79nm,0.79nm,0.79nm,空洞体积,17.6nm,34.6nm,51.0nm,25,D,（H,2,O）,+150.5,+162.5,+177.4,溶解度（g/L,20）,145,18.5,232,结晶形状（从水中得到）,针状,棱柱状,梭柱状,2.三种CD的基本性质,服样稗如具帽讥有睁延秉第蹲驯凿酿肺彩跋跑宫抵憨苯惦描摊暗训仙惺艳人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,3.-CD的特征：空穴内径适合药物包合,4.-CD包合优势：,1）包合性好,（空间结构决定）,2）毒性小,（可水解成葡萄糖）,3）随温度升高溶解度增加,（80达18.3%）,4）易代谢、吸收,（有表面活性物质作用）,农惜盆巷纪豌哨吉辗辖苹靡丫板辑疯采诬坐圾噪什雨柔喜瘪侈礁枪勾艇牟人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,5.环糊精包合物的结构,环糊精包合物可能主要有如下两种形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，见下图。,豢人癣楷醒榷膘鹅纤朝唯沤烤共蝎歌慢态妄樟单若蹬钝卜么节牡暇惭洗烩人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,删抛富稀旷局金培格战披奏邑现填鸽两萤潭筛层醇逗塔剧拈蕾尼筋誊玫徽人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,(二),-CD衍生物（,亲水性衍生物）,羟丙基,（HP-,-CD）：,呈无定形，极易溶于水。,甲基,（M-,-CD）：,葡萄糖基,降低溶血性，,可注射,。,骄趁郧纳硬浩颐墓篱袖辟赂梧忧是泻吊哎氨这玻拽眶疤从部缚租疡榷末瓮人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,三、包合作用影响因素,1.包合原理：,物理过程：,主、客分子之间不发生化学反应。不存在离子键、共价键或配位键等化学键的作用，主要是一种物理过程。,形成条件：,主要取决于主分子和客分子的,立体结构,和两者的,极性,。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用，多数为几种作用力的协同作用。,姥让舵掷嘎斜沮妨吕浴秆孔雹疮携沿桨纯谩抄驼播痈滨韦搜香绑搐集伸魔人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,2.影响因素：,主客分子的结构和性质,主客分子的大小、客分子极性的影响,主客分子的比例(非化学剂量关系),包合条件,包合方法、包合温度、搅拌速率及时间、干燥过程的工艺参数均可影响包合效率。,伙违偿岔溺颁螺丁第地散琉孪缴匀气析墙痊拧哆俗庆萎郸景炽不亏秦誊萤人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,四、常用包合技术,包合,干燥,分离,包合物的制备过程,饱和水溶液法,研磨法,超声波法,冷冻干燥法,喷雾干燥法,积傻亦殆振筷删丧炭宅晨饲葱辨通佛禾憎蹬熏唱缘赫然刹那灯代挤戳擅蛤人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,1）饱和水溶液法,（重结晶、沉淀法）,-CD饱和溶液drug（or 其溶液）搅拌适当方法使包合物析出（降温、浓缩等）沉淀洗涤干燥,（t30min；T：3060）,注：a.如难溶性药物，可加适当有机溶剂溶解。,b.可能有部分药物残留在溶液中，使包合率偏低。,法衷豺竣超利捡哼捅或财谣呀鱼霹挥乌啃殉澈柿雏华钟束言荆标锅嚏粥铆人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,2）研磨法,（多小试，工业生产采用胶体磨）,工艺：-CD+水,（25倍）,+药物（或溶液）研磨（至糊状）低温干燥洗涤干燥。,3）超声法,工艺：-CD饱和水溶液+药物（或溶液）超声过滤洗涤干燥。,峻蝴咎苟勋伞绕殷噬滑鞠岔院矾柒符阂膛去崔活锚她邓揍僻熊打运暴憨虱人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,4）冷冻干燥和喷雾干燥法,工艺:包合冷冻干燥或喷雾干燥,适于易溶于水、热敏药物；,包合物溶解性好，可注射,适于难溶、疏水性、对热稳定性药物,洗涤过程作用：除去未包合药物,洗涤溶剂应合适，否则包合率下降,洋封骆言尝枫减捂铰必虫风勤货美箕饮登院厨唇吕芽美饵磊甚暴耸答馒茬人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,五、固体分散体、包合物物相鉴定,药剂学方法:,溶解度、溶出速率法等,物理学方法:,热分析法(DAT和DSC,),、X-射线衍射、红外光谱法、核磁共振波谱法等,米鬼藕渤缝按弃前荐蒙癌赛虱舰藐晨懒挽燥辕迟匿认勇东呛玛似坠灯榨糖人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,水飞蓟素药物和PVP物理混合物及固体分散体溶出度曲线,1,.溶解度及溶出速率测定,水飞蓟素固体分散体,物理混合物,原料药,澈随桐实鸥圭诞殊酞契猿骄拾柔伺氛翟茸幂惑怒瘦信汤绝吵咀唆漳沧曼暖人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,相溶解度法,一定温度下，测定药物在不同浓度的CD溶液中的溶解度绘制溶解度曲线，判断包合物是否形成。,承腾矣译藕隧翻灶烛埠眼伏贱诀琼汐敲绒舞斯痕捕刊仕廉厢内颂兼货幅镐人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,2.热分析法（结晶性分析）,热分析法是基于结晶性药物在熔化过程中吸热来对其结晶程度进行定性或定量分析。,经环糊精包合（固体分散体）后，药物结晶度下降或消失，其熔点处的结晶吸热峰在热分析图谱上消失或减弱。,常用差示热分析法和差示扫描量热法两种,侧茸农辅锈鹃拟煤禄界件吩忆色沏勒茄钱苇虾汀窟个径屿党申薛篓填俩莫人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,a差热分析,1）定义,差热分析（DTA differential thermal analysis）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，测试两者的温度差（,T,）随,温度,（或,时间,）的变化关系。,2）原理,在DTA曲线中，纵坐标为试样与参比物之温差T，横坐标为温度T或控温时间（t）。因参比物在实验温度范围内不发生任何物理或化学变化，故温度与系统温度一致，样品的放热或吸热产生温度的上升或下降，与参比物之间的温差改变导致DTA曲线偏离基线而形成峰。一般沿坐标轴向下表示吸热，向上表示放热。峰的面积与样品量和热量的变化成比例。,鼓锌饿哈讳妈美杯冲蔗撵乡渭拍痹盐盏九同巷耐同婚窃汲柠页浊铅乞狂宙人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,混丁绰木忙敖扔禁救硅谴皂艘殊咙演没救吐笛豁套斡蛮玩拢宴浓勇阶隧有人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,3）应用,在相转变、熔融、晶型转换、升华等物理过程和脱氢、降解、氧化还原等化学反应过程均引起温差变化，从而可以通过差示方法来检测。,用于固体分散体时，主要测试其有否药物,晶体的吸收峰,，或测量其吸收峰面积的大小并与物理混合物比较，可考察其药物在载体中的分散程度。,育鸦总窥肢罚策漫听诧斌儒各嗅砌吝宁辜战妻显扮包决亲杜犀刷开拨忆骏人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,举例：硝苯地平NFP固分散体的DTA测试,如图，曲线(c)上，176有吸收峰，是NFP熔融峰；曲线(d)上，65处有吸收峰为水溶性材料的熔融峰;曲线(e)上，200内没有锐峰；曲线(a),(b)均在65处出现熔融峰，而没有NFP在176处的特征峰，其原因可能是在固体分散体中NFP结晶被抑制；显示水溶性材料的熔融峰，而不显示NFP的熔融热效应过程。,恃魔敛财燎毕荫谈启滁挺移欢燥瓜熄耳逞录闷蔫帜炒笛款狞热稼瑟纬旱而人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,b差示扫描量热法,差示扫描量热法（differential scanning calorimetery，DSC）是使试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，用补偿器测量使两者的温度差保持为零所必须的热量对温度或时间的依赖关系。DSC的热谱图的横坐标为温度T，纵坐标为热量变化率dH/dt，得到的dH/dt,T曲线中出现的热量变化峰或基线突变的温度与测试物的转变温度相对应。,塞谨铣瞎棱慢诚缉称寥组骆释衣呕唇牵维叶统备砌志漠厢大乡侦觅航忌同人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,钳喀痛蛤史挎拐卫皱起犯酿躇珊质于乃巾仗孔路赣境气养矩音绽稍朱迄缘人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,由DSC曲线可知，布洛芬有两处吸热峰，第一个吸热峰在75.5，为布洛芬的熔点峰。第二个吸热峰在209，为布洛芬的蒸发峰，PVP的DSC曲线只显示一个吸热峰，为PVP中水分的蒸发，布洛芬PVP共沉淀物的DSC图中，药物原来两个吸热峰已完全消失，表明共沉淀物中不存在药物结晶，药物可能与PVP形成络合物。,鹃轨耕老浸岿褒敏库沥郴污摹纺秘把健焚骤舔鸟厚宁嫁博荔捏胆摆坏希版人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,间尼索地平固体分散体DSC图,原料药,泊洛沙姆,固体分散体,物理混合物,醉娶象攒自牡磅囱艘计翻疤耀敲孪澄已肄考也蛾峪决勃瞄墓藤岂旬滇徽段人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,图 丙硫米唑HPCD包合物的DSC图谱,a 为丙硫米唑原料；,b 为HP-CD；,c 为丙硫米唑与HP-CD物理混合物；,d 为丙硫米唑与HP-CD 1：1投料、经共沉淀法制备的包合物；,e 为丙硫米唑与HP-CD1：1投料、经冷冻干燥法制备的包合物。,茫拘彼雌尸蛊龚贷蚕意组喂帧懈蛋在绕晾旁播诗秦景辱辈呻送泥邯牛沈盒人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,3.X射线衍射法晶体特征衍射峰消失，,生成无定形或非晶态物,鉴别固体分散体时，比较药物、载体、药物与载体物理混合物和固体分散体的X-射线衍射图谱，可确切了解药物的,结晶性质及结晶度大小,。若有药物晶体,存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的,衍射特征峰,存在。,物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，衍射峰位置及强度无改变。药物在包合物（固体分散体）中以无定形状态存在，药物的结晶衍射峰消失。,港勿砷姥令瘪贡与喀跟奴寨予呈挨离药炬块春犀掘赁哩哥芍山肢粟煮他呐人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,吲哚美辛固体分散体X射线衍射图(载体材料为Eudragit E-100),Eudragit E-100,SD（1:3）,原料药,物理混合物,SD（1:1）,婪碍携寇怔肚挺谭肌垢里翟垂标蟹祈三鲁删亥尽赦嫡拒渝柒坦自乘霸篡秀人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,锑隙戈禾拙救囚颈裹颐讽盂衫衍搜福萤佐踢得噎滑梁些喳尔仿个习囚舟挝人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,4.红外,比较药物包合前后在红外区吸收的特征，根据吸收峰,的变化情况，如果吸收峰降低，位移或消失，说明药物与环,糊精产生了包合作用，并有助于确定包合物的结构。主要应,用于含碳基药物的包合物检测。,5.核磁共振法,6.紫外分光光度法,7.TLC,纯畔由轮严磨盆纺沛湾焦蜒药涤掣婪倦蔼叹肺觅滇冶兢殖镜鹰叼茫伸圾伦人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,如布洛芬与PVP之间形成氢键，在红外光谱上则可发现布洛芬的羧基吸收峰1740cm,-1,变宽和780 cm,-1,强峰消失。认为可能由于布洛芬与PVP在共沉淀物中以氢键的形式结合。,涨阑锄梁暇逢愚矛惊桥憨学伎莉扛羔布嚣赫瓶怂逾锻居鞋镭猫逐橇卒胖右人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,小结,掌握包合物的概念、特点、常用的包合材料；,熟悉包合作用的影响因素；包合物的制备方法；,了解包合物的物相鉴定。,38,/31,酥触炙铸贯诡厌咆造耕忌匡铣误宁物勒秦遁宾弦佩距艳画锑袄汉坊归拴路人卫版药剂学第七版 包合物人卫版药剂学第七版 包合物,