单基因遗传病ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十一章 单基因遗传病,本章主要内容：,分子病,；,先天性代谢病,。,单基因遗传病包括,分子病,(,molecular disease),和,先天性代谢缺陷,(,inborn error of metabolism)。,分子病,血红蛋白病、血浆蛋白病、受体病、膜转运蛋白病等。,先天性代谢缺陷,又称为遗传性酶病，主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病。,单基因遗传病绝大多数属于常染色体隐性遗传，少部分为,X,连锁隐性遗传，极少部分为常染色体显性遗传。,第一节 血红蛋白病,一、血红蛋白的分子结构极其遗传控制,血红蛋白,珠蛋白,血红素,2,链,2非,链,Alfa,beta,gama,delta,epsilon,zita,pusai,theta,类,基因簇，16,pterp13.3,-LCR（,位点控制区）,1,2,2,1,2,1,类,基因簇，11,pterp15.5,-LCR（,位点控制区）,G A ,1 31 32 99 100 141,1 30 31 104 105 146,第一节 血红蛋白病,血红蛋白发育演变,第一节 血红蛋白病,1.单碱基置换：,HbS,6(,谷缬）,，,AU：GAG GUG,单碱基置换除导致氨基酸替代外，也可能因终止密码的提前出现或延迟出现，而导致肽链延长或缩短。,二、血红蛋白变异体与血红蛋白病,（一）血红蛋白变异体,2.密码子缺失或插入：,（赖 缬),Hb Lyon,15 16 17 18 19 20 21,15 16 19 20 21,密码子缺失或插入对肽链长度影响取决于插入或缺失的密码子数。,第一节 血红蛋白病,3.移码突变：,Hb tak146147,位,CAC-UAA CAC-,AC,U-AA,（,终止）（苏）,肽链由146,aa,变成157,aa。,移码突变有可能导致肽链的延长或缩短。,4.融合基因：,Hb Lepore,含重复片段的染色体,Hb Miyada;Hb P(Congo),Anti-Lepore,缺失染色体,Hb Lepore,G,A ,融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致。,第一节 血红蛋白病,（二）血红蛋白病,1.,HbS,镰形红细胞贫血症，,6(,谷缬）,，纯合子病情严重，杂合子低氧分压下，红细胞镰变。,2.,HbC,6(,谷赖）,，纯合子轻度溶血性贫血，杂合子无症状。,HbS,和,HbC,之间的突变位点相同，因此为,真等位基因,，,同一基因突变位点不同则位,异等位基因,。,3.,HbM,高铁血红蛋白血症，（,AD)，,58(,组酪),等，,Fe,原子呈高铁状态，丧失了血红素与氧的结合能力，导致组织缺氧。,4.,Hb Bristol,67(,缬天冬）,，血红蛋白不稳定，易变形沉淀而形成,Heinz,小体。,第一节 血红蛋白病,HbS,第一节 血红蛋白病,三、珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,由于珠蛋白合成减少或不能合成所致，分为,型和,型；缺失型和非缺失型。,(一),珠蛋白生成障碍性贫血,按照缺失的,基因数目不同分为4种：,1.,Bart,胎儿水肿症,（,-/-),大部分珠蛋白为,4,，,对氧亲和力很高，致使组织严重缺氧，胎儿水肿。一般为流产或出生不久死亡。,2.,Hb H,病,（-/-+）,患者发育早期部分珠蛋白为,4,，,晚期部分为,4,，,中度贫血。,第一节 血红蛋白病,3.标准型,地中海贫血,（-/+）（-+/-+）,轻度贫血。如果（-/+）,（-/+）,将有可能生出,Bart,胎儿水肿症患儿。,4.静止型,地中海贫血,（-+/+）,无临床症状。,Bart,胎儿水肿症患儿,第一节 血红蛋白病,第一节 血红蛋白病,（二）,珠蛋白生成障碍性贫血(,AR),1.,0,珠蛋白生成障碍性贫血（-/-）,重型，出生时正常，半周岁发病，过剩的,珠蛋白沉淀为包含体。,2.,+,珠蛋白生成障碍性贫血（-/+）,轻度贫血，无明显临床症状。,地贫患儿的地中海面容和肝脾肿大,第二节 血浆蛋白病,（一）血友病,A(XR),自发性、反复出血不止。由于,AHC,遗传性缺乏所致。,凝学因子,VIII,抗血友病球蛋白(,VIII AHC),VIII,因子相关抗原(,VIII Agn),促血小板粘附血管因子(,VIII vWF),AHG,位于,Xq28，186kb，26,个外显子，编码332个氨基酸，基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，倒位、插入和移码突变。自1994年已报道的突变有174种，缺失有117种，插入有10种。,（二）血友病,B(XR),临床症状与血友病,A,相同。,凝学因子,IX,功能丧失，编码基因为,PTC,基因，位于,Xq27.1-q27.2。,有8个外显子，编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代，缺失，插入和移码突变。大部分为核苷酸取代。,（三）血友病,C(AR),由于第,XI,凝血因子缺乏所致，症状较轻，基因定位于15,q11。,（四）血管性假性血友病,即促血小板粘附血管因子(,VIII vWF),缺陷所致，基因定位于12,pter-p12，,长度为180,kb，,临床症状较轻。,第二节 血浆蛋白病,第三节 胶原蛋白病,胶原占人体总蛋白20以上，由多种细胞合成。,组成胶原的多肽链有三种：,1、2、3。,胶原蛋白病又称为结缔组织病，主要有：,*成骨不全,AD,遗传，发病率1/15000，分为,I,型和,II,型。,I,型：骨质疏松，易骨折，巩膜蓝色，牙生长不齐，身材矮小。致病基因位于17,q21.3,和7,q22.1，,编码的,1,蛋白178,甘半胱,，或末端移码突变。,II,型：致死性成骨不全。,1,蛋白94,甘半胱,以及其他突变。,*,Ehlers-Danlos,综合征(,EDS),多种亚型，,AD,或,AR，,发病率1/5000，典型症状是皮肤可过渡伸展，脆弱易碎，愈合差，骨关节易脱位。分子病因有多种。与多种胶原蛋白突变有关。,第四节 肌营养不良,肌营养不良,Duchenne muscular dystrophy,DMD,Becker muscular dystrophy,BMD,DMD,发病率为1/3300，呈,XR,遗传，35岁开始发病，进行性加重，20岁前死于呼吸衰竭和心力衰竭。基因位于,Xq21.2，2500kb，,是已知最大的基因，80个外显子，蛋白质分子量为427,kD，,称为,dystrophin。,DMD,可发生多点缺失和突变。,BMD,症状较,DMD,轻，和,DMD,同属同一基因，但缺失范围小，能合成一定量的,dystrophin。,DMD,型患者腓肠肌肌肉切片显示肌纤维大部分消失，而由大量脂肪和纤维组织所代替。,第五节 受体蛋白病,受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷，导致信号分子对细胞调节的变异，从而使机体产生的病理反应。,家族性高胆固醇血症,AD,19p13.1-13.2,家族性高胆固醇血症（,familial hyperchrolesterolemia，FH）,是一种十分常见的脂类代谢失调的疾病。患者由于细胞膜上低密度脂蛋白（,low density lipoprotein，LDL）,受体遗传性缺陷，导致血液中胆固醇含量升高，从而,导致冠心病、心肌梗死。,此症共有6种类型，分别决定于不同的位点。其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致。,第五节 受体蛋白病,低密度脂蛋白受体与胆固醇合成,低密度脂蛋白(,LDL),溶酶体,水解,释放的胆固醇,脂酰辅酶,A,胆固醇脂酰转移酶,胆固醇酯,储存,-,羟基,-,甲基,戊二酰辅酶,A,还原酶,胆固醇合成,(+),(,),(细胞内),(细胞外),(,LDL),受体,第六节 膜转运蛋白病,肝豆状核变性（,Wilsons Disease)(AR),1.,临床症状：进行性肝硬化，伴有基底神经节豆状核变性，引起神经症状。,2.病因：,存在细胞膜上的与铜转运有关的,ATP7B,缺陷导致铜不能从细胞内及时清除而在组织中沉积。,3.基因定位：13,q14.3,第七节 酶蛋白病,由于基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病。又称先天性代谢病,基因1 基因2 基因3,酶1 酶2 酶3(缺乏),A,B,C,D,E,突变,产物缺乏,旁路代谢产物增多,底物堆积,中间产物堆积,第七节 酶蛋白病,氨基酸代谢病,苯丙氨酸,酪氨酸,黑色素,苯丙酮酸,苯丙氨酸,羟化酶,酪氨酸酶,对羟苯丙酮酸,尿黑酸,尿黑酸氧化酶,白化病,苯丙酮尿症,尿黑酸症,CO,2,水,苯丙氨酸、酪氨酸代谢示意图,第七节 酶蛋白病,1.,苯丙酮尿症(,PKU)（AR）,1934,年首次发现，欧美地区发病率为1/16000。杂合子频率为1/50-1/70。,主要症状：智力发育障碍，易激动，好动，肌张力高，共济失调，小便和汗液有特殊气味等。,PKU,的检查和防治:,患儿新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应，形成绿色环，但阳性率低。应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查。,早期确诊后，应给予低苯丙氨酸饮食，并维持终生。,第七节 酶蛋白病,恶性苯丙酮尿症,苯丙氨酸,酪氨酸,四氢生物蝶呤,XH,4,二氢生物蝶呤,XH,2,NADPH,NADP,+,二氢蝶呤还原酶,二氢蝶呤还原酶的缺乏，使苯丙氨酸在体内积累，导致恶性苯丙酮尿症。,第七节 酶蛋白病,2.尿黑酸症(,AR),大量尿黑酸产生。机体中也积存了大量的尿黑酸，在结缔组织中沉积，导致褐黄病，发展为关节炎。,基因定位于3,q21-23。,发病率为1/250000。,3.眼皮肤白化病（,AR）,皮肤、毛发呈白色。眼呈浅兰色。畏光，眼球震颤。暴露皮肤易生皮肤癌。,I,型酪氨酸酶阴性。,II,型酪氨酸酶阳性。能合成褐黑色素，不能合成真黑色素，病因不明。,两个白化病人婚配可能生出正常儿，因为一个是,I,型，另一个为,II,型：,aaBBAAbbAaBb,第七节 酶蛋白病,眼皮肤白化病,第七节 酶蛋白病,糖代谢病,半乳糖血症具三种亚型：,I；II；III,半乳糖,半乳糖酸,半乳糖醇,半乳糖-1-磷酸,葡萄糖-1-磷酸,葡萄糖-6-磷酸,半乳糖激酶,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶*,磷酸葡萄糖变位酶,尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶,I,型,II,型,III,型,9,p13,17,q24,1,p35-36,半乳糖代谢途径,*具有多态性,第七节 酶蛋白病,半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶基因具有多态性：,Gt,+,；Gt,D,；gt，,各种等位基因的组合酶活性不同。,基因型 酶活性（%）临床表现,Gt,+,Gt,+,100,正常,Gt,+,G,D,75,正常,Gt,D,Gt,D,50,正常,Gt,+,gt 50,正常,G,D,gt 25,中度半乳糖血症,gt gt 0,严重半乳糖血症,患儿出生时正常，喂乳数天后发生严重吐奶，呈昏睡状，继而出现厌食和黄疸生长停滞，肝脾肿大。若继续喂乳类和不及时治疗，病情进一步恶化，出现智力发育障碍，肝、肾损害加重，腹水，最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。,第八节,1,抗胰蛋白酶缺乏症,1-,抗胰蛋白酶(,1-AT）,广泛存在于各种体液中，其作用是,抑制多种酶,，如胰蛋白酶、胶原酶、凝血酶、弹性蛋白酶等。如果,1-AT,含量下降，将导致弹性蛋白酶升高，引起肺泡和肝脏损伤。,1-AT,基因位于14,q32.1，,编码394个氨基酸，含几十种等位基因，,AR,遗传。肝脏是表达的主要器官。致病突变主要为,S,型和,Z,型。,S,型：264,(谷缬),，使264387丢失了离子键，导致分子不稳定。,Z,型：342,(谷赖),，使342294丢失了离子键，导致分子不稳定。,