乙肝孕妇抗病毒策略.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,乙肝孕妇孕期抗病毒治疗,1,概 述,乙型肝炎病毒的慢性感染是全球性的公共卫生问题，我国目前有,HBV,携带者约,9600,万，女性占,40%,，孕妇携带乙肝病毒约,5-10%,，围产期母婴传播是,HBV,最主要传播途径之一。,自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来，婴儿感染率已明显下降，但仍有约,10%,的婴儿阻断失败。,研究表明：母婴阻断失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。,孕妇血清中,HBV-DNA,载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降低宫内感染的风险。,阻断母婴传播是乙肝的源头预防。,2,“,母婴传播,”,概念,指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；,尤其是表面抗原、,e,抗原双阳性的母亲；,在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿,HBV,感染的过程。,3,母婴传播途径,一是宫内传播。,婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病毒，这种垂直传播方式引起的感染约占,5-15%,，母婴阻断失败主要发生在宫内感染的病例。,二是产程传播。,即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时，母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘，进入脐带血，而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大，这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以传播乙肝三是分娩后,。,婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养，也可以传播乙肝病毒。,4,母婴传播途径,5,母婴传播的高危因素,1,、孕妇体内乙肝病毒含量与母婴传播成正相关,高风险：,HBV-DNA110,6,copeis/ml;,低风险：,HBV-DNA 110,3-6,copeis/ml,；,极低风险：,HBV-DNA,110,3,copeis/ml,。,2,、,胎盘屏障的完整性,3,、胎儿的遗传易感性,4,、,E,抗原的相关性,6,乙型肝炎的母婴传播,母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径，估计有,40%,50%,的感染者是因母婴传播而感染,如果不接受乙肝疫苗预防，乙肝妈妈所生的孩子,60,在两年内可感染上乙肝病毒,e,抗原阳性的妈妈所生的孩子,95%,在一年内表面抗原阳性。,采取干预措施后母婴传播率在,10%,以下。,Int J Gynaecol Obstet.1998;63:195-202,7,宫内感染,8,胎盘结构,9,产时感染,N Engl J Med 1976;294:746-9,10,产后感染,www.who.int/vaccines-documents/,11,乙型肝炎疫苗,NS Med J.1987;100:412-4.,Hepatogastroenterology.1985;32:658.,Am J Dis Child 1993;147:1316-20.,12,我国,HBV感染率下降,13,乙肝后代疫苗免疫的失败率,疫苗预防失败率各家报道不一,14,HBV DNA,阳性母亲所生的新生儿，单用乙肝疫苗时免疫失败率,20%,联合高效价乙肝免疫球蛋白,(HBIG),，仍有,10%,左右的婴儿阻断失败,这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的，而宫内感染与母亲血清,HBV DNA,水平密切相关,乙肝宝宝疫苗免疫的失败率,15,母亲,HBV-DNA,水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.,在没有疫苗预防的情况下,16,母亲,HBV-DNA,水平与母婴传播,Chinexe Journal of Pediatrics,2002,40(2):84-87.,在没有疫苗预防的情况下,17,抗病毒治疗可有效抑制,HBV,复制,18,妊娠期间药物安全性分类,美国,FDA,根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：,A,类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害,B,类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能,证实或无临床验证资料,C,类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，,但人类缺乏研究资料证实,D,类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病,的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用,X,类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用,Hepatology,2007,45:1056-1075,19妊娠期间药物安全性分类,Hepatology,2007,45:1056-1075,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入,B,类,如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。,恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入,C,类。,普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间,禁忌,应用。,20,拉米夫定妊娠期安全性研究,早期研究：,妊娠,38,周的妇女对拉米夫定药物动力学与非妊娠的成年妇女相同,可透过胎盘,经乳汁分泌,新生婴儿的拉米夫定清除率仅为其他儿童的一半,Clin Pharmacokinet,1999,36(1):41-66.J Infect Dis,1998,178(5):1327-1333.,Am J Obstet Gynecol,2001,184(2):153-158.,21,拉米夫定妊娠期安全性研究,Teratology,2001,63(1):26-37.,Psychopharmacology(Berl),2001,153(4):434-442.,Neurotoxicol Teratol,1999,21(4):365-373.,以后的研究表明：,拉米夫定对动物没有致畸性，对雌性和雄性的生殖能力也没有影响,只有在高剂量,(500 mg/kg),的情况下，可能对幼鼠出生后的行为有一定影响。,我国的研究证明，拉米夫定对妊娠鼠及其幼仔均是安全的，并能有效降低母鼠的,HBV-DNA,水平。,22,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,遗传毒性研究：,拉米夫定在微生物致突变试验和体外细胞转化实验未显示致突变活性，但在体外培养人淋巴细胞和小鼠淋巴瘤实验中显示出其微弱的致突变活性,大鼠经口给予拉米夫定,2000mg/kg(,血药浓度为慢性乙型肝炎患者推荐临床剂量的,60-70,倍,),，未见明显的遗传毒性,23,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,生殖毒性研究：,大鼠经口给予拉米夫定,4000mg/kg/,天,(,血药浓度为人临床血药浓度的,80-120,倍,),，其生育力和断奶后仔代的存活、生长、发育未受明显影响,大鼠和家兔分别给予拉米夫定,4000,和,1000 mg/kg/d(,血药浓度约为人临床推荐剂量血药浓度的,60,倍,),口服，均未表现出明显的致畸作用,24,拉米夫定妊娠期安全性研究,药品说明书,生殖毒性研究：,当家兔血药浓度与人临床推荐剂量的血药浓度相近时，出现早期胚胎死亡率升高,大鼠血药浓度达到相当于人临床推荐剂量血药浓度的,60,倍时，未见此类现象发生。,25,拉米夫定：妊娠期安全性,B,类,在艾滋病的治疗中，拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的,B,类药物，用于艾滋病的母婴阻断。,2007,年，在美国的一次肝病专家研讨会上拉米夫定和替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入乙肝妊娠期的B,类药物。,26,拉米夫定：妊娠期安全性,B,类,Hepatology,2007,45:1056-1075,27,拉米夫定阻断,HBV,母婴传播,目前已有多项研究表明,在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的,能有效地预防胎儿子宫内,HBV,感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率,28,美国提出乙肝母婴阻断路线图,29,慢性乙肝女性妊娠期的治疗,大约,1/3,的乙肝女性在妊娠前即出现肝病活动，需要治疗,但是：,干扰素的疗效是有限的，只有不到,30%,的患者治疗成功,核苷,(,酸,),类似物疗程长，仅有,12%,的患者经短期治疗可以停药,30,慢性乙肝女性妊娠期的治疗,如果中断治疗，有可能发生肝病加重，威协母婴的安全,停用拉咪呋定致乙型肝炎孕妇重度发作死亡一例。,海峡医药,2005,年第,17,卷第四期报告。,这就意味着大部分接受治疗的乙肝女性有可能需要在治疗过程中受孕,31,拉米夫定在妊娠早期的安全性,在,HIV,感染女性中的研究：,在希望生育前需要服用拉米夫定和齐多夫定预防,HIV,的性传播,妊娠后继续抗病毒治疗，预防,HIV,的母婴传播,所以，,HIV,感染的女性妊娠均需要,全程服用,拉米夫定和齐多夫定治疗。,J Infect Dis,1998,178(5):1327-33,Lancet,1999,354(9184):1084-9,32,拉米夫定在妊娠早期的安全性,美国抗逆转录酶药物妊娠登记处在,2003,年,7,月已经监测到,3583,例使用了抗逆转录酶药物,(,拉米夫定、那非那韦、奈韦拉平、司他夫定和齐多夫定,),的母亲所生婴儿，其中,1391,例在妊娠早期即使用药物治疗。,结论：新生儿异常率没有高于,CDC,提供的群体监测数据,3.1%,Am J Obstet Gynecol,2004,191(3):985-92,33,替比夫定在妊娠期的应用,替比夫定属于妊娠期安全程度的,B,类药物，其优势在于：,抗病毒作用比拉米夫定强而快,第,1,年的病毒耐药率低,在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。,34,替比夫定在妊娠期的应用,替比夫定上市时间较短（,3,年），在妊娠期应用的安全性数据较少。,不良反应：,肌病发生率：,0.3%,0.88%,周围神经病发生率：,0.3%,因此，尽管该药属于妊娠期间安全程度的,B,级，但它对胎儿的影响还有待于更多的临床资料证实。,35,展望未来的替诺福韦,替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：,替诺福韦的抗病毒效果较强：治疗,12,个月时,85%,的患者血清中,HBV-DNA,消失；,替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者仍然有效；,替诺福韦属于妊娠期安全程度,B,类药物，且已经用于,HIV,感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据。,36,孕期用药,拉米夫定组：孕,28,周起服用拉米夫定,100mg/,日至产后,1,月。,替比夫定组：孕,28,周起服用替比夫定,600mg/,日至产后,1,月。,对照组不用药物干预。,其他入选标准、孕期监测、分娩期处理、新生儿联合免疫等都一样，比较两种药物的疗效优势、药物副反应、胎儿安全性影响等。,37,检测指标,干预组孕妇每月一次检测血清,HBV-DNA,定量、肝功能、心肌酶谱，胎儿,B,超,+,常规孕检项目等；,监测,HBV-DNA,载量下降情况，评价抗病毒治疗效果。,胎儿宫内生长发育监测；,服药的顺从性及副反应。,对照组孕妇亦接受相同的孕期监测。,38,联合免疫,新生儿联合免疫,被动免疫：出生,24,小时内、,1,月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白,200,单位；,主动免疫：重组酵母乙肝疫苗,10g,于,0,、,1,、,6,月龄分别注射。,婴儿于出生,24,小时内、,7,月、,12,月龄时抽股静脉血查乙肝五项，采用进口雅培试剂检测，如乙肝五项中,HBsAg,阳性，加查,HBV-DNA,定量，判断比较评价两组母婴阻断的效果。,39,初步结果,孕,28,周开始服药,4W,：,HBV-DNA,下降,2-3,个对数；,8W,：,HBV-DNA,下降,3-4,个对数；,12W,：,HBV-DNA,下降至,10,3-4,或转阴。,替比夫定的降病毒效果优于拉米夫定快而持久）,拉米夫定将病毒速度慢且易反跳不稳定。,母婴配对检测乙肝五项：宫内感染率低于对照组。,40,母婴阻断效果评价,母婴阻断成功标准：,新生儿出生后,12,个月随访期内,HBsAg,阴性，同时,HBsAb,阳性且滴度,10 IU/L,。,母婴阻断失败标准：新生儿出生后,12,个月随访期内,HBsAg,和,HBcAb,均为阳性，伴有或不伴有,HBeAg,阳性。,免疫无应答标准：新生儿出生后,12,个月随访期内,HBsAg,和抗,-HBs,均为阴性，无论,HBeAb,及,HBcAb,阳性或阴性。,免疫低应答标准：新生儿出生后,12,个月随访期内,HBsAg,阴性，抗,-HBs,阳性但滴度,10 IU/L,。,宫内感染标准：新生儿出生后在注射疫苗和,HBIG,前外周静脉血,HBsAg,阳性且规范主被动联合免疫而持续,1,年仍阳性。,41,免疫耐受期：,高病毒载量,HBV-DNA10,7,拷贝,/ml,；,在妊娠后期,(,孕,28,周,),，知情选择抗病毒治疗，夫妇双方自愿情况下签署知情同意书后用药；,拉米夫定,100mgQD,或替比夫定,600mgQD,；,产后,1,个月再评价、并根据患者的病情及意愿停药。,抗病毒治疗目的是降低母血,HBV-DNA,水平，淡化母婴传播的风险，减少宫内感染率及分娩期血源性传播。,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,42,免疫清除期：,ALT,2ULN,，,HBV-DNA,10,5,拷贝,/ml,，,如果近期,不计划,妊娠，,建议选择,的抗病毒药物：,干扰素：有较高的,e,抗原血清转换率，疗程较短，停药后病毒学反跳较少，与核苷类药物无交叉耐药性。,阿德福韦：属于妊娠期间药物的安全程度的,C,类，有肾损害，不适合妊娠期使用，但有,1/4,的患者可能发生,e,抗原血清转换而停药，又与拉米夫定、替比夫定无交叉耐药性。,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,43,免疫清除期：,ALT,2ULN,，,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,如果近期,不计划,妊娠，,不要选择,的药物,拉米夫定和替比夫定：留作妊娠期可能使用的药物，避免过早使用，导致耐药,恩替卡韦：属于妊娠期间药物的安全程度的,C,类，妊娠期使用有一定的风险，,e,抗原血清转换率低，与拉米夫定和替比夫定有交叉耐药性,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,44,免疫清除期：,ALT,2ULN,，,HBV DNA10,5,拷贝,/ml,如果近期,准备,妊娠，可以,讨论使用,的抗病毒药物：,拉米夫定：,在妊娠妇女中应用的安全数据较多，但需要注意对耐药的监测。,替比夫定：,抗病毒作用比拉米夫定强，第,1,年的耐药率低于拉米夫定，但在妊娠妇女中应用的安全数据少，加强监测，需要慎重。,注意：用药前要告知孕妇及其家属可能的风险。,乙肝育龄妇女抗病毒治疗策略,45,乙肝育龄女性抗病毒治疗路线图,Hepatitis Monthly 2008;8(1):71-74,46,拉米夫定哺乳期的安全性,L1(,最安全,),：许多哺乳母亲服药后没有观察到对婴儿的副作用会增加，在哺乳妇女的对照研究中没有证实对婴儿有危险。可能对哺乳婴儿的危害甚微，或者该药物在婴儿中不能口服吸收利用。,L2(,比较安全,),：在有限数量的对哺乳母亲用药研究中没有证据显示副作用增加，和,/,或哺乳母亲使用该种药物有危险性的证据很少。,47,拉米夫定哺乳期的安全性,L3(,中等安全,),：没有在哺乳妇女进行对照研究，但喂哺婴儿出现不良反应的危害性可能存在；或者对照研究仅显示有轻微的非致命性的副作用。本类药物只有在权衡对婴儿的利大于弊后方可使用。没有发表相关数据的新药自动划分至该级别，不管其安全与否。,L4(,可能危险,),：有对喂哺婴儿危害的明确证据，但哺乳母亲用药后的益处大于对婴儿的危害。例如：母亲处在危及生命或严重疾病的情况下，而其他的药物不能使用或无效。,48,拉米夫定哺乳期的安全性,L5(,禁忌,),：对哺乳母亲的研究已证实对婴儿有明显的危害或者该药物对婴儿产生明显危害的危险性高。在哺乳母亲应用这类药物显然是无益的。本类药物禁用于哺乳期妇女。,以往研究资料证实拉米夫定透过乳汁的浓度较低,不至于对新生儿或婴儿产生副作用，被归为,L2(,比较安全,),的等级，成为目前唯一一个哺乳期较安全的抗,HBV,药物。,49,替比夫定也可以透过乳汁，目前尚未检索到该药对新生儿和婴儿安全性的研究，也没有查到该药哺乳安全性的分类；,替比夫定在成人治疗中有引起肌病的报道，,不建议,服用替比夫定治疗的母亲给自己的孩子哺乳。,替比夫定哺乳期的安全性,50,谢谢,谢谢！,51,