老患者抗真菌治疗的安全用药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,老年患者抗真菌治疗的安全用药,郭禹标,中山大学附属第一医院呼吸内科,老年患者的特点,老年人,慢性疾病,肝肾功能减退,多种药物,使用,复杂的,药物相互作用,肝肾负荷加重,肝肾毒性增加,PK/PD,改变,安全有效,药物疗法是临床老年病学重大课题之一,默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社,老年人抗真菌用药需考虑的因素,1,老年人肾功能特点,肾功能异常对于抗真菌药物,PK/PD,的影响,抗真菌药物的肾毒性,2,老年人肝功能特点,肝功能异常对于抗真菌药物,PK/PD,的影响,抗真菌药物的肝毒性,3,系统性抗真菌药物与临床常用药物间相互作用,老年人肾脏生理功能的退化,变化特点,后果,肾脏重量,30,岁后逐渐减少,药物清除率下降，水、电解质的调节能力下降、易发生药物蓄积、水电解质的紊乱,肾小球,滤过,每年以,0.75-1.05ml/min,的速度递减，,31%-49%,的老年人,GFR,60ml/min,，,肾脏血管床减少，肾脏血流量从,30-40,岁的,1200ml/min,下降至,80,岁,600ml/min,肾小管的调节,排泄及重吸收功能减弱，,70,岁以上老人排泄功能降低,43.5%,，重吸收功能降低,47.6%,肾素,-,醛固酮系统,老年人血浆肾素、血管紧张素和醛固酮浓度降低,30,50,老年医学与保健,2006 12(2):67,默克老年病手册，第三版，人民卫生出版社,老年人肾脏损伤的易感性,急性肾功能衰竭：,在,老年住院患者中,ARF,发生率,为,20,%,35,%,，,而,60,岁及以上的,ARF,患者占,同期,ARF,患者的,57,%,64%,。,慢性肾功能衰竭：,老年人,慢性,肾功能衰竭的,发病率比中青年人,高,，患病率在各个国家,相差,较大，约,7,55,。,据统计我国每年每一百万人口中有,90,100,人,进入肾功能衰竭阶段,老年医学与保健,2006 12(2):67,中华老年医学杂志,2003,22(4):197,老年人肾功能特点对抗真菌药物的影响,生理功能的退化,肾损伤的易感性,肾功能正常时，抗真菌药物,PK,是否稳定，有无必要调整剂量,肾功能异常时，抗真菌药物,PK,是否稳定，有无必要调整剂量,血液滤过时,抗真菌药物,PK,是否稳定,抗真菌药物的肾脏安全性及不良反应,老年人及肾功能异常抗真菌药物,PK-,说明书,老年人,肾功能异常,卡泊芬净,无需调整剂量,AUC,略有上升,无需根据肾脏受损情况调整剂量,单剂给药,AUC,略有上升，多剂给药无差异,米卡芬净,老年患者生理功能下降，故应慎重决定使用剂量（中国）,无需调整剂量（欧美）,未提及（中国）,无需根据肾脏受损情况调整剂量（欧美）,氟康唑,按肾功能情况调整剂量,肾功能不全者慎用,肌酐清除率大于,50ml/min,，无需调整剂量；,50ml/min,，半量使用,伏立康唑,无需调整剂量,浓度升高，但安全性相仿,肾功能障碍对口服给药的,PK,没有影响,中重度肾功能减退应用本品，可发生赋形剂蓄积。,伊曲康唑,老年人慎用,肾功能异常慎用,老年人及肾功能异常抗真菌药物,PK-,说明书,老年人,肾功能异常（血清肌酐清除率，,ml/min,）,50-80,31-49,5-30,10,卡泊芬净,单剂,AUC,上升,28%,无差异,AUC,上升,30%-49%,多剂,轻度上升,血药浓度无差异,米卡芬净,单剂,Cmax,AUC T1/2,无差异,AUC,、,Cmax,无差异,氟康唑,80%,氟康唑以原型的形式经肾排泄，半衰期与与肌酐清除率有明确相关性，因此肾功能异常会明显影响氟康唑,PK,。氟康唑在老年人,PK,表现为清除率下降，半衰期延长，,AUC,增大，研究认为这是由于老年人肾功能下降而导致的,伏立康唑,1,男性,Cmax,61%,，,AUC,86%,，女性无差异,2,浓度升高,80%-90%,，但安全性相仿,肌酐清除率,50ml/min,时，环糊精,AUC,上升,4,倍，,Cmax,上升,50%,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301(2010),环糊精,环糊精是由,6,个或更多的吡喃葡萄糖分子形成的环状低聚糖的总称,，常见的环糊精有,-,环糊精，环糊精，,-,环糊精，,-,环糊精,四种。,环糊精能够增强药物的水溶性、稳定性、以及生物利用度，因此,作为药物的赋形剂而广泛的应用于医药领域。,European Journal of Pharmaceutical Sciences 40(2010)376380,环糊精与肾毒性,环糊精具有肝肾毒性，因此需要对其分子结构进行相应的修饰后，方才能在制药行,业使用。目前,FDA,获批使用：硫代丁基醚,环糊精与羟丙基,环糊精,环糊精通过重吸收在肾小管内聚集，与胞膜的胆固醇结合，形成不可溶的复合物，影响,细胞结构完整性,Journal of Pharmaceutical Sciences 99:32913301(2010),I,II,III,A,对照组细胞,B,F,为接触不同环糊精后,24,小时细胞形态，结果显示均表现为微绒毛的消失，以及细胞内空泡的形成。,Food and Chemical Toxicology 49(2011)1387,1393,硫代丁基醚,环糊精与不良反应,（,1,）临床试验显示,200mg/kg,单次给药，在健康志愿者中未发现严重的药物不良反应,（,2,）,200mg,伏立康唑含有,3200mg,环糊精，相当于,50kg,患者次剂量为,64mg/kg,，,（,3,）肌酐清除率,50ml/min,时，环糊精,AUC,上升,4,倍，,Cmax,上升,50%,，此时是否会因为环糊精的蓄积而导致不良反应呢？,说明书的答案：,中度到严重肾功能减退（肌酐清除率,10,卡泊芬净,AUC 55%,AUC 76%,No data,50 mg QD(70mg load),35mg QD(70mg load),-,米卡芬净,No data,AUC/Cmax 22%,AUC/Cmax 30%,100mg QD,100mg QD,100mg QD,Curr Fungal Infect Rep(2010)4:120128,棘白菌素类抗真菌药物游离,AUC/MIC,20,系统性抗真菌药物,-,肝脏不良反应比较,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010,54(6):24092419,1989-2009,年，共,39,个研究，共涉及,8745,患者,Meta,分析,由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为米卡芬净，比例最低为卡泊芬净,*,NA,米卡芬净肝毒性机制,卡泊芬净,阿尼芬净,米卡芬净,代谢,肝代谢，通过水解和,N-,乙酰化代谢,发生自发的非肝脏化学退变,非肝脏化学退变,肝脏代谢，通过芳香基硫酸酯酶及邻苯二酚,-o-,甲基转移酶的作用,清除,/,排泄,*,尿,41%,粪,34%,尿,80,岁）,回顾性研究（,2007.5-2010.5,）,21,名肝功能异常,29,名肝功能正常,3,名肝功能恶化,（,1,中度，,2,重度）18,名肝功能稳定,2,名肝功能恶化,（中度）,27,名肝功能稳定,5,名肝功能恶化,1,名可能与卡泊芬净相关,4,名与卡泊芬净无关,Chin Med J 2012;125(12):2240,抗真菌治疗前,抗真菌治疗后,总结,安全有效的药物治疗是临床老年病学的重要方向。,安全用药需要考虑：药物对肝肾的毒性、老年患者,PKPD,变化以及与其他常用药物的相互作用。,氟康唑需根据肾功能情况调整剂量；伊曲康唑在老年人、肝肾功能不全患者中均需谨慎使用。伏,立康,唑在轻度肝功能异常时需调整维持剂量，注射剂在中重度肾功能不全患者中,不建议,使用。唑类药物有着较多的药物相互作用。,米卡芬净在肝功能不全患者中需谨慎使用。棘白类药物与常用药物间相互作用较少。,现有的循证医学证据显示棘白菌素类药物（卡泊芬净与阿尼芬净）并未增加老年患者不良事件的发生,