天然他汀血脂康.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Great from Innovation,创 新 成 就 卓 越,2015,年,7,月,愿景：,成为最受尊敬的全球领先制药企业,Our Vision:,To be the most respectful leading global pharmaceutical enterprise,战略目标：,到,2020,年成为全球,100,强的国际性专业制药公司,Strategic Objective:,To join the ranks of the top 100 global pharmaceutical companies by 2020,绿叶制药集团 Luye Pharma Group Ltd.,1994,绿叶制药成立,1995,七叶皂苷产品上市,血脂康产品上市,1998,成立知识产权部,成立国际合作部,1999,按,GMP,标准设计的新厂建成投产,成立研究开发中心,2007,收购南京康海、思科,收购北大维信,43.0%,的股份,2008,成为国家重大新药创,制专项的首批课题承担者,血脂康,CCSPS,（中国冠心病二级预防研究）研究发表,2009,增持北大维信股权至,69.6%,山东绿叶通过澳大利亚,TGA GMP,认证,2010,确立新时期公司发展战略,“,长效和靶向制剂国家重点实验室,”,获批建设,2000,公司被认定为国家,重点高新技术企业、,“,博士后科研工作站,”,2002,与烟台大学合作成立药学院,2003,绿汀诺上市,2004,新加坡交易所主,板上市,2006,收购希美纳及其市场,销售网络,2011,四川宝光药业加盟,集团营运中心成立，转型营销模式，提升专业化推广能力,集团研发的第一个微,球制剂正式向,FDA,提交,IND,申请,2012,确立绿叶新时期核心价值观和经营理念,启动管理变革和创新，提升公司运营效率,与韩国东亚合作开发糖尿病新药,血脂康完成美国,FDA,二期临床研究,2013,山东绿叶泮托拉唑肠溶片通过欧盟,GMP,认证,多个微球产品在美临床研究取得阶段性进展,2014,绿叶制药在香港主板上市,一类新药艾格列汀进入临床,与韩美制药合作开发抗肿瘤新药,“,长效和靶向制剂国家重点实验室,”,通过验收,血脂康美国,FDA,二期临床研究结果发表,绿叶,20,年发展回眸,Key Milestones,2014,至今,1994,1999,2000,2006,2007,2010,2011,2012,2013,至今,天然他汀的临床药学研究,天然他汀,的化学结构,洛伐他汀,辛伐他汀,合成他汀类的化学结构,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,合成他汀,西立伐他汀,F,O,O,O,N,N,S,N,O,H,O,H,OH,C,H,3,C,H,3,C,H,3,C,H,3,N,O,H,O,H,OH,O,C,H,3,C,H,3,F,NH,O,C,H,3,F,O,N,O,H,O,H,OH,C,H,3,C,H,3,C,H,3,O,C,H,3,C,H,3,F,O,N,O,H,O,H,OH,C,H,3,氟伐他汀,他汀类药物作用基团,Biotransformation pathway of lovastatin,Lovastatin,Lovastatin acid,(Active metabolite),Hydrolysis,Arch Biochem Biophys.1991;290:355-61.,Drug Metab Dispos.1990;18:203-11.,他汀的发现,红曲的新篇章,在,20,世纪初，日本从中国带回许多发酵物和微生物进行研究，红曲就是其中一种。,1979,年，日本生物化学家远藤章首次从红曲霉菌中分离出,monacolin K,。,8,血脂康的发展历程,1995,血脂康在中国上市,1996,国家“九,五”科技攻关课题、中国冠心病二级预防研究（,CCSPS,）启动,2001,年获得国家发明专利证书；,2004 CCSPS,研究结束,通过卫生部验收。有效病例,4870,例，是中国唯一多中心，大样本，随机，双盲的冠心病二级预防的研究。,2005,血脂康作为台湾地区第一个处方中药注册成功，并进入健保报销目录；,2005,血脂康作为新中药在新加坡按处方药注册成功；,2006,CCSPS,结果发表于,中华心血管病杂志,2007,得到,中国成人血脂异常防治指南,推荐,2008,CCSPS,结果发表于,美国心脏病学杂志,（,AJC,）,2010,正式启动美国,FDA,二期临床研究工作,2011,得到,欧洲血脂异常管理指南,2011,推荐,2012,血脂康国际多中心二期临床试验正式结题，结果发布,90,年代初北京大学的科研人员培育出一种能稳定产生他汀类物质的红曲，命名为特制红曲，这就是血脂康主要成分,大米,特制红曲,血脂康主要成分,特制红曲,从配料到发酵的温度、湿度和生产均在现代化的生产车间中严格控制，其质量得到严格保证。,曲霉科真菌,紫色红曲菌,Monascus Purpureus Went,血脂,康天然他汀为复合成分，兼有洛伐他汀和新化合物,新化合物,(,莫纳克林类化合物,),洛伐他汀,Eur J Endocrinol 2005;153:679-86,洛伐他汀标准品,VS,特制红曲中洛伐他汀的生成过程,第,13,天,第,17,天,第,7,天,第,21,天,洛伐他汀的标准品,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,特制红曲洛伐他汀,血脂康每日推荐剂量中含洛伐他汀,10mg,LipoCol Forte,血脂康,Cholestin,实测洛伐他汀含量,(mg/,粒,),5.35 0.19,2.36 0.21,0.96 0.05,标注洛伐他汀含量,(mg/,粒,),5.7,2.5,2.4,%,误差,-6.14,-5.64,-60.1,常规剂量,每日两次,每次,1,粒（,600mg/,粒）,每日两次,每次,2,粒（,300mg/,粒）,每天两次,每次,2,粒（,600mg/,粒）,The data are the mean SEM for the content per capsule for six separate preparations,血脂康,300mg,2,bid=1200 mg/,日,含洛伐他汀,10 mg/,日,Eur J Endocrinol 2005;153:679-86,two,capsule(,3,00 mg)twice daily for 4-8 weeks,reduced LDL,TC and,TG by 30%,20%,and 15%,respectively.,药物,剂量（,mg/d,）,LDL-C,降低（,%,）,阿托伐他汀,10,+,39,洛伐他汀,40,31,普伐他汀,40,34,辛伐他汀,20-40,35-41,瑞舒伐他汀,5-10,39-45,氟伐他汀,40-80,25-35,降脂与常规剂量中效他汀疗效相近,source:Am J Cardiol 1998;81:582587.,Am J Cardiol.2003;92:152-160.,他汀剂量加倍，降低,LDL-C,疗效在原基础上仅增,4-6%,1200mg/d,血脂康 降脂幅度与,40mg,洛伐他汀相当,血脂康中,洛伐他汀,的药效明显强于 洛伐他汀,单体,!,从药学 角度解析血脂康疗效优势来源,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,生物利用度,剂型因素,代谢因素,F=F,gl,F,gw,F,h,口服药物的吸收：溶出、转运、首过代谢,生物药剂学分类系统,(BCS),洛伐他汀属,BCS 2,类药物,溶解度低,(1.3ug/ml),BA 100 M,5.21,a,2.45,7.26,a,3.11,(furafylline),CYP2B6,14.96,2.49,a,3.48,5.45,a,0.48,(ticlopidine,),CYP2C9,16.87,1.85,a,2.49,a,3.93,a,0.152,(sulfaphenazole),CYP2C19,9.85,1.52,a,b,2.67,a,b,1.62,a,b,2.49,(ticlopidine,),CYP2D6,50 M,3.97,a,b,5.52,a,7.26,a,0.44,(quinidine),CYP3A4,14.04,3.13,a,1.72,a,8.26,a,0.062,(ketoconazole),血脂康显著抑制,CYP3A4,活性,剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高,药物剂型：,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀为,非晶型,溶解度及,体内溶出度更佳，从,BCS 2,类转化为,BCS 1,类,.,药物代谢：,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀对,CYP3A4,和,P-gp,有更强的抑制作用，减少了首过消除,特制红曲（,血脂康,）中洛伐他汀生物利用度更高,从药学角度解析血脂康疗效优势来源,生物利用度,剂型因素,代谢因素,影响疗效的药学相关因素,辅药成分,血脂,康含多种其他天然,成分,，可能协同他汀降脂疗效,血脂康,胶囊,天然,复合他,汀,6mg/,粒,多种,氨基酸,1.62mg,/,粒,麦角,甾醇,0.51mg/,粒,黄酮,类物质,0.135mg/,粒,有降脂活性。抑制,HMG-COA,还原酶,干扰胆固醇吸收促溶,抗炎等作用,作用广泛，,可抑制,CYP3A4,及,P-gp,活性，增加天然他汀生物利用度,有广泛的生理保护作用,调节免疫功能、抗氧化,一流的国际临床研究,CRO,公司,中美一流临床研究基地,一流的研究者,Patrick,Moriarty,国际心血管协会主席,研究结果发布,中国药学会桑国卫副委员长做报告,美国临床研究专家,Patrick,Moriarty,先生,介绍血脂康美国,2,期临床研究结果,血脂康美国FDA II期临床研究,美国FDA II期药物临床注册研究进一步肯定血脂康降脂疗效,Moriarty PM et al,J Clin Lipidol.2014 Nov-Dec;8(6):568-75.,中国,7,个中心及美国,8,个中心，入组高脂血症患者,Non-HDL-C,LDL-C,与安慰剂相比，血脂康,1200 mg/d,和,2400 mg/d,治疗,12,周有效降低,Non-HDL-C,和,LDL-C,。,两种剂量的血脂康治疗均可使约,50%,的受试者,LDL-C,水平降低,30%,。,CCSPS,Lu ZL,et al.,Am J Cardiol,.,2008;101:1689,1693,.,首个针对中国冠心病患者进行的冠心病二级预防的多中心、随机、,双盲、安慰剂对照、长期随访研究,中国国家九五攻关课题编号：,96-906-02-10,中国冠心病二级预防研究,C,hina,C,oronary,S,econdary,P,revention,S,tudy,血脂康具有显著的临床事件获益,CCSPS研究设计,4870,例冠心病患者,18-70,岁,既往心梗史,TC,：,4.40,6.47mmol/l(170-250mg/dl),LDL-C:2.6,4.1mmol/l(100-157mg/dl),TG4.52mmol/L(400mg/dl),随机,1:1,血脂康,0.6g BID,安慰剂,平均随访,4.5,年,Lu ZL,et al.,Am J Cardiol,.,2008;101:1689,1693,.,主要终点事件：,主要冠脉事件，包括非致死性心梗和冠心病死亡,次要目标：,心血管死亡、全因死亡、经皮冠状动脉介入术（,PCI,）,/,冠状动脉旁路移植术（,CABG,）需求、血脂水平变化,研究目的：,评估在中国心肌梗死后稳定患者，以血脂康为基础的调脂治疗能否带来各种冠心病相关事件及死亡的临床获益。,血脂康显著降低临床终点事件风险,风险降低百分比,(%),P0.0001,P=0.005,P=0.004,P=0.005,P=0.014,P=0.0003,4870,例冠心病患者，血脂基线,LDL-C,平均,3.34mmol/l,。,Lu ZL,et al.,Am J Cardiol,.,2008;101:1689,1693,.,血脂康组较安慰剂组，冠心病事件、冠心病死亡及总死亡风险均显著降低。,更适合血脂康的患者类型Target patients of XZK,对于以下类型患者，血脂康可,有效达标，显著获益,高三四，冠二六,糖尿危险分两头,老年患者更占优,34,小 结,天然调脂药血脂康中洛伐他,汀药效,强于洛伐他汀,单体,(1,：,4),剂型和代谢特点决定血脂康中洛伐他汀生物利用度更高,非晶态、溶出度,更,佳,（,1,：,2,）,首过消除更,少、活性转化率高,（,1,：,2,）,血脂康中其他成分可对洛伐他汀产生协同,疗效,（多效性）,谢,谢,!,