第四章-药物代谢动力学.pptx

第三节第三节 创新药物临床研究中的药代动力学创新药物临床研究中的药代动力学药物的临床试验分类药物的临床试验分类 药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个药物的临床试验是一个系统工程，通常采用两个分类系统进行描述。分类系统进行描述。一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临一个是研究阶段分类方法，一般按时间顺序将临床试验分为床试验分为、期；期；药物的临床试验分类药物的临床试验分类一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试一个是研究目的分类方法，按研究目的将临床试验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确验分为临床药理学、治疗作用探索、治疗作用确证、临床应用几种类型。证、临床应用几种类型。药物的临床试验目的药物的临床试验目的药物临床试验的目的在于通过系统的临床试验，药物临床试验的目的在于通过系统的临床试验，为一个适宜的适应证人群，选择出适宜的药物使为一个适宜的适应证人群，选择出适宜的药物使用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。用剂量，以使患者获得良好的获益与风险比。药物的临床药理学试验药物的临床药理学试验临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。临床药理学研究是系统临床试验过程中的一个重要环节。在以药物研发为目的的人体临床试验中，约在以药物研发为目的的人体临床试验中，约40-50的的临床试验为临床药理学研究，又有约临床试验为临床药理学研究，又有约40-50的临床药的临床药理学研究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物理学研究内容被写进产品说明书，临床药理学研究在药物开发过程中起着至关重要的作用。开发过程中起着至关重要的作用。药物的临床药理学试验药物的临床药理学试验临床药理学研究包括临床药理学研究包括3 3项内容：项内容：人体耐受性试验、人体药人体耐受性试验、人体药代动力学试验和人体药效学试验代动力学试验和人体药效学试验。其中药代动力学研究是。其中药代动力学研究是临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代临床药理学研究的主要组成部分，药效学研究也基于药代动力学研究的基础进行有效的延伸。动力学研究的基础进行有效的延伸。临床药代动力学研究临床药代动力学研究临床药代动力学研究计划，作为临床药物开发计划的重要临床药代动力学研究计划，作为临床药物开发计划的重要组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的组成部分，在整个临床试验过程中起着重要的量化评价的作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代作用。整个临床试验服从于临床开发的总体目标，而药代动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。动力学研究应服从各个阶段临床试验的具体目标。I期期临床阶段的药代动力学临床阶段的药代动力学 期临床试验期临床试验有有4个目的个目的，分别为：，分别为：评价耐受性，评价耐受性，说明或描述药代动力学及药效学特征，说明或描述药代动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，探索药物代谢和药物相互作用，评估药物活性。评估药物活性。I期期临床阶段的药代动力学临床阶段的药代动力学 就药代动力学而言，其具体就药代动力学而言，其具体目的目的是是说说明或描述药代动力学特征明或描述药代动力学特征、探索药物代谢探索药物代谢和和药物相药物相互作用互作用。I期期临床阶段的药代动力学临床阶段的药代动力学 期药代动力学考察内容：期药代动力学考察内容：确定研究药物的药理学分类；确定研究药物的药理学分类；了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应证；了解研究药物拟治疗、预防或诊断的目标适应证；对非临床试验研究内容和结果的了解和分析；对非临床试验研究内容和结果的了解和分析；人体药代动力学研究专门机构研究；人体药代动力学研究专门机构研究；研究药物确定的用药范围与地区；研究药物确定的用药范围与地区；考虑注册环境与药政管理部门的建议补充研究。考虑注册环境与药政管理部门的建议补充研究。I期期临床阶段的药代动力学临床阶段的药代动力学 期药代动力学期药代动力学获取的数据获取的数据：研究药物或活性代谢物的药代动力学特征研究药物或活性代谢物的药代动力学特征(ADME)数据；数据；剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据；剂量与血药浓度或靶位浓度的量效关系数据；与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据；与适应证治疗相关的常见合并用药的相互作用数据；性别或年龄对药代动力学的影响。性别或年龄对药代动力学的影响。I期期临床阶段的药代动力学临床阶段的药代动力学 期药代动力学的期药代动力学的研究内容：研究内容：单次和多次给药的药代动力学研究；单次和多次给药的药代动力学研究；食物对药代动力学影响；食物对药代动力学影响；年龄和性别对药代动力学的影响；年龄和性别对药代动力学的影响；药物相互作用；药物相互作用；不同处方间药代动力学的比较。不同处方间药代动力学的比较。期和期和期临床试验阶段期临床试验阶段的药代动力学研究的药代动力学研究 后期的临床药理学研究并不拘泥于后期的临床药理学研究并不拘泥于期临期临床试验阶段，应根据药物临床开发的目标和各个阶段的床试验阶段，应根据药物临床开发的目标和各个阶段的具体目标在任何阶段进行相应的临床药理学研究。具体目标在任何阶段进行相应的临床药理学研究。期和期和期临床试验阶段期临床试验阶段的药代动力学研究的药代动力学研究此阶段应进行的药代动力学研究包括：此阶段应进行的药代动力学研究包括：补充患者的药代动力学研究；补充患者的药代动力学研究；特殊人群的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究(如孕妇、哺乳期妇女、儿如孕妇、哺乳期妇女、儿童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不童患者、老年患者，以及心、肝、肾等重要脏器功能不全患者全患者)；药物的相互作用研究；药物的相互作用研究；新处方新处方/或变更处方的药代动力学研究；或变更处方的药代动力学研究；获准上市后阶段获准上市后阶段此阶段应进行的药代动力学研究包括：此阶段应进行的药代动力学研究包括：研究药物获准上市并不是临床试验的终结。即使是研究药物获准上市并不是临床试验的终结。即使是药物获准上市，仍应根据不同的目的或要求进行相应的临床药物获准上市，仍应根据不同的目的或要求进行相应的临床药理学试验。一般有如下两种情况，一种是上市前临床试验药理学试验。一般有如下两种情况，一种是上市前临床试验尚不完善，但已完成的临床试验基本提示了研究药物的安全、尚不完善，但已完成的临床试验基本提示了研究药物的安全、有效性，上市后继续完成相关的临床试验可能对临床应用有有效性，上市后继续完成相关的临床试验可能对临床应用有指导和帮助的情况；一种是研究药物拟拓宽适应证或扩大用指导和帮助的情况；一种是研究药物拟拓宽适应证或扩大用药人群的情况。药人群的情况。获准上市后阶段获准上市后阶段药政管理当局要求进行的药理学研究药政管理当局要求进行的药理学研究 药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结药政管理部门根据研究药物的阶段性研究结果批准上市，但必要的临床试验研究工作仍需要进行完善，果批准上市，但必要的临床试验研究工作仍需要进行完善，在研究药物获准上市后的一定期限内完成。在研究药物获准上市后的一定期限内完成。获准上市后阶段获准上市后阶段市场支持性研究市场支持性研究 根据用药市场需要，在获准上市后在研究药根据用药市场需要，在获准上市后在研究药物安全、有效的前提保证下，进行的探索性试验，如上市物安全、有效的前提保证下，进行的探索性试验，如上市后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等，可能根据后进行的以优化治疗方案为目的的临床试验等，可能根据需要进行相应的药代动力学试验。需要进行相应的药代动力学试验。获准上市后阶段获准上市后阶段支持新适应证的临床药理学研究支持新适应证的临床药理学研究 研究药物获准上市后，如拟开发用于新的适应研究药物获准上市后，如拟开发用于新的适应证，其用于疗效探索和确证的试验的用药剂量，都应该有证，其用于疗效探索和确证的试验的用药剂量，都应该有充分的药代动力学数据支持。如果此前尚没有清晰的用药充分的药代动力学数据支持。如果此前尚没有清晰的用药剂量的药代动力学轮廓，应进行相应的药代动力学研究。剂量的药代动力学轮廓，应进行相应的药代动力学研究。获准上市后阶段获准上市后阶段药物生命周期的管理药物生命周期的管理 研究药物获准上市后，如基于临床应用需要和研究药物获准上市后，如基于临床应用需要和药物生命周期的考虑，改变给药途径或开发成其他特殊制药物生命周期的考虑，改变给药途径或开发成其他特殊制剂，在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前应剂，在进行以疗效和安全性评价为目的的临床试验之前应该有可供比较的药代动力学数据。该有可供比较的药代动力学数据。临床药代动力学研究策略临床药代动力学研究策略临床试验的思路与目标决定了临床试验推进的主线或脉络。临床试验的思路与目标决定了临床试验推进的主线或脉络。如果研究药物拟最大限度地覆盖用药人群，所要如果研究药物拟最大限度地覆盖用药人群，所要进行的临床试验就要最大限度地纳入包括特殊人群在内的用进行的临床试验就要最大限度地纳入包括特殊人群在内的用药人群，所要进行的以安全、有效性评价为目的的临床试验药人群，所要进行的以安全、有效性评价为目的的临床试验都需要对上述人群的药代动力学研究支持，所以在临床试验都需要对上述人群的药代动力学研究支持，所以在临床试验的较早阶段，就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数的较早阶段，就需要收集包括特殊人群在内的药代动力学数据。据。临床药代动力学研究策略临床药代动力学研究策略 此种临床试验开展模式的研发周期长、研发成此种临床试验开展模式的研发周期长、研发成本高，并且风险度较高，但一旦开发成功，会有较大的市场本高，并且风险度较高，但一旦开发成功，会有较大的市场收益。收益。临床药代动力学研究策略临床药代动力学研究策略 如果拟快速推荐研究药物上市，可仅就普通人群进如果拟快速推荐研究药物上市，可仅就普通人群进行药代动力学试验和与之相应的以安全、有效性评价为目标行药代动力学试验和与之相应的以安全、有效性评价为目标的临床试验，在比较窄的适应证人群中获得较好的获益与风的临床试验，在比较窄的适应证人群中获得较好的获益与风险比而获准上市。在获准上市后再进行相应的临床试验，将险比而获准上市。在获准上市后再进行相应的临床试验，将适应证人群推进到特殊人群。适应证人群推进到特殊人群。临床药代动力学研究策略临床药代动力学研究策略 此种开发模式的研发周期短、研发成本低、风险度此种开发模式的研发周期短、研发成本低、风险度低，但早期的市场收益由于用药人群的限制可能受到影响。低，但早期的市场收益由于用药人群的限制可能受到影响。第四节第四节 人体生物利用度和生物等效性人体生物利用度和生物等效性生物利用度生物利用度(bioavailaility，BA)BA是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。通过在不同时间点采集血样，测量循环中活性化合指标。通过在不同时间点采集血样，测量循环中活性化合物或其活性代谢物的含量来获得系统暴露量数据。物或其活性代谢物的含量来获得系统暴露量数据。生物利用度数据既反映了活性化合物从制剂中生物利用度数据既反映了活性化合物从制剂中释放的过程，也反映其释放之后进入循环系统前的代谢作释放的过程，也反映其释放之后进入循环系统前的代谢作用，是一系列作用后的结果。用，是一系列作用后的结果。如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设如果药物浓度和治疗效果相关，那么假设同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药同一受试者服用不同制剂后，在不同时间点测量血液中药物的浓度，如获得相同的血药浓度物的浓度，如获得相同的血药浓度-时间曲线则意味着在作时间曲线则意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间用药代动力学参数作为替代的终点指标来建立不同制剂间的等效性，即的等效性，即生物等效性生物等效性(bioequivalence，BE)。等效性研究的用途是区别以下两种临床情况：等效性研究的用途是区别以下两种临床情况：可处方性可处方性(prescribability)；可互换性可互换性(switchability)。可处方性可处方性 指医生首次开处方给患者时，对该药品一般的性能特指医生首次开处方给患者时，对该药品一般的性能特征较为清楚，该药已经经过相关临床研究征较为清楚，该药已经经过相关临床研究(包括生物等效性包括生物等效性研究研究)验证了其有效性和安全性。验证了其有效性和安全性。可互换性可互换性 是指在治疗过程中，医生要让某一患者从一种药转用是指在治疗过程中，医生要让某一患者从一种药转用另一种药治疗的情况，此时医生可以肯定新用药品的安全另一种药治疗的情况，此时医生可以肯定新用药品的安全性和有效性和被替换药是可比拟的。性和有效性和被替换药是可比拟的。基本概念和定义基本概念和定义（一）生物利用度（一）生物利用度 生物利用度是指药物或药物活性成分从制剂释放生物利用度是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度，一般分为绝对生物利用度吸收进入全身循环的程度和速度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。和相对生物利用度。基本概念和定义基本概念和定义（一）生物利用度（一）生物利用度 绝对生物利用度绝对生物利用度是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量收进入体内循环的相对量(因为静脉制剂的生物利用度通常被因为静脉制剂的生物利用度通常被认为是认为是100)；相对生物利用度相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制则是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较。剂，如片剂和口服溶液的比较。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。的差异无统计意义。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 通常意义上的通常意义上的BE研究是指用研究是指用BA研究方法以药代研究方法以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代方法确实不可行时，目前也有研究者行的比较研究。在药代方法确实不可行时，目前也有研究者推荐以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但推荐以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但后几种方法的科学性和可行性需要获得充分的论证。后几种方法的科学性和可行性需要获得充分的论证。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 1.药学等效性药学等效性(pharmaceutical equivalence)如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出或吸收速率改变。或吸收速率改变。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 2.治疗等效性治疗等效性(therapeutic equivalence)如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 2.治疗等效性治疗等效性(therapeutic equivalence)如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。性最合适的办法。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 2.治疗等效性治疗等效性(therapeutic equivalence)如果药物的吸收速度与临床疗效无关，吸收如果药物的吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性 2.治疗等效性治疗等效性(therapeutic equivalence)而含有相同的活性成分，只是活性成分化学形式不同而含有相同的活性成分，只是活性成分化学形式不同(如某一化合物的盐、酯等如某一化合物的盐、酯等)或剂型不同或剂型不同(如片剂和胶囊剂如片剂和胶囊剂)的的药物也可能具有治疗等效性。药物也可能具有治疗等效性。基本概念和定义基本概念和定义（二）生物等效性（二）生物等效性3.基本相同药物基本相同药物(essentially similar product)如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性，则两个制剂可以认为是基本相同的药物。则两个制剂可以认为是基本相同的药物。基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别1.BA和和BE均是评价制剂质量的重要指标均是评价制剂质量的重要指标 BA强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，同时强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，同时也提供分布、消除、剂量线性关系等药代动力学信息，间接也提供分布、消除、剂量线性关系等药代动力学信息，间接提供药物渗透性、肠道代谢酶或转运蛋白的影响等信息，是提供药物渗透性、肠道代谢酶或转运蛋白的影响等信息，是新药研究过程中筛选处方工艺、选择最佳给药途径和确定用新药研究过程中筛选处方工艺、选择最佳给药途径和确定用药方案药方案(如给药剂量和给药间隔如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。的重要依据之一。基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别1.BA和和BE均是评价制剂质量的重要指标均是评价制剂质量的重要指标 BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。依据。基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别2.BA和和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 a.在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺的合理在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺的合理性，通常需要了解改变上述因素后药剂是否能达到预期的性，通常需要了解改变上述因素后药剂是否能达到预期的生物利用度；生物利用度；基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别2.BA和和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 b.开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，要通过与原剂型比较的究以确定剂型的合理性，要通过与原剂型比较的BA或或BE研究来确定新剂型的给药剂量；研究来确定新剂型的给药剂量；基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别1.BA和和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 c.在临床试验过程中，可能要通过在临床试验过程中，可能要通过BE研究来验证同研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的一药物的不同时期产品的前后一致性，如早期和晚期的临床试验用药品临床试验用药品(尤其是用于确定剂量的试验药尤其是用于确定剂量的试验药)和拟上市和拟上市药品。药品。基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别1.BA和和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 d.在仿制生产上市药品时，由于不同厂家的处方工艺在仿制生产上市药品时，由于不同厂家的处方工艺不同，可能存在影响制剂生物利用度的因素，故此时可以不同，可能存在影响制剂生物利用度的因素，故此时可以通过体内生物等效性研究来求证仿制产品与原创药是否具通过体内生物等效性研究来求证仿制产品与原创药是否具有生物等效性，如等效则可替代原创药使用。有生物等效性，如等效则可替代原创药使用。基本概念和定义基本概念和定义（三）生物利用度和生物等效性的区别（三）生物利用度和生物等效性的区别1.BA和和BE研究目的不同，不同阶段发挥不同作用研究目的不同，不同阶段发挥不同作用 e.新药或仿制药批准上市后，如处方组成成分、比例新药或仿制药批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现变更时，研究者可以根据产品变化的程度以及工艺等出现变更时，研究者可以根据产品变化的程度来确定进行下一步的人体来确定进行下一步的人体BA或或BE研究，求证变更后和变研究，求证变更后和变更前产品是否具有相同的安全性和有效性。更前产品是否具有相同的安全性和有效性。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（一）药物因素（一）药物因素1.药物理化性质药物理化性质（1）药物的溶解度、通透性、溶出速度的影响）药物的溶解度、通透性、溶出速度的影响影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（一）药物因素（一）药物因素1.药物理化性质药物理化性质（2）药物的解离度与脂溶性的影响）药物的解离度与脂溶性的影响 消化道上皮细胞膜具有脂膜的特性，对非离子性的有消化道上皮细胞膜具有脂膜的特性，对非离子性的有机弱酸和有机弱碱易吸收，对离子型药物难吸收。非离子机弱酸和有机弱碱易吸收，对离子型药物难吸收。非离子型与离子型的比例与环境型与离子型的比例与环境pH直接相关。同时，吸收速率又直接相关。同时，吸收速率又与油与油/水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好。水分配系数有关。一般是脂溶性愈强吸收愈好。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（一）药物因素（一）药物因素1.药物理化性质药物理化性质（3）晶型的影响）晶型的影响 化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同的晶型。不同晶型的药物其物理性质如密度、熔点、溶解的晶型。不同晶型的药物其物理性质如密度、熔点、溶解度和溶出速度均有不同，因而可呈现不同的生物利用度。度和溶出速度均有不同，因而可呈现不同的生物利用度。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（一）药物因素（一）药物因素1.药物理化性质药物理化性质（4）化学稳定性的影响）化学稳定性的影响 药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液药物不仅在贮藏期应有足够的稳定性，且应在胃肠液中保持稳定，因为胃肠液中的消化酶或中保持稳定，因为胃肠液中的消化酶或pH的作用可导致某的作用可导致某些药物的活性减低或失效。些药物的活性减低或失效。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（一）药物因素（一）药物因素1.药物理化性质药物理化性质（5）制剂处方的影响制剂处方的影响 口服制剂口服制剂(片剂片剂)在体内通常要经过崩解在体内通常要经过崩解释放、释放、溶出溶出生物膜吸收、转运生物膜吸收、转运血液血液作用部位等的复杂过程，作用部位等的复杂过程，制剂处方中所用辅料如片剂的填充剂、崩解剂、黏合剂、制剂处方中所用辅料如片剂的填充剂、崩解剂、黏合剂、表面活性剂以及制备工艺等都可能影响这一过程。表面活性剂以及制备工艺等都可能影响这一过程。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（二）生理因素（二）生理因素1.消化道环境因素的影响消化道环境因素的影响 药物口服后通过胃肠道时，不同表面特性的解剖区域药物口服后通过胃肠道时，不同表面特性的解剖区域及其内容物会影响药物的吸收速率，如胃肠道及其内容物会影响药物的吸收速率，如胃肠道pH、胃排、胃排空速率、肠蠕动和菌群等的影响。空速率、肠蠕动和菌群等的影响。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（二）生理因素（二）生理因素2.肠道代谢酶和肝首关效应的影响肠道代谢酶和肝首关效应的影响 正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重要因素。要因素。影响药物生物利用度的因素影响药物生物利用度的因素（二）生理因素（二）生理因素2.肠道代谢酶和肝首关效应的影响肠道代谢酶和肝首关效应的影响 正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物正常小肠上皮存在各种转运系统和代谢酶，因此药物经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转经过小肠吸收后，在进入全身循环之前已经被部分代谢转化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重化，另外肝首关效应也是影响实际测量的循环吸收量的重要因素。要因素。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法 生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的生物等效性研究方法包括体外和体内方法，按方法的优先考虑程度排列为优先考虑程度排列为药代动力学研究方法药代动力学研究方法、药效动力学研药效动力学研究方法究方法、临床试验方法临床试验方法、体外研究方法体外研究方法。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法 1.药代动力学研究方法药代动力学研究方法 即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量可获得不同时即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量可获得不同时间点的生物样本中药物的含量，获得药物浓度间点的生物样本中药物的含量，获得药物浓度时间曲线图，并经过时间曲线图，并经过适当的数据处理，计算出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数，适当的数据处理，计算出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数，如曲线下面积如曲线下面积(AUC)，达峰浓度，达峰浓度(Cmax)、达峰时间、达峰时间(Tmax)等，来反映等，来反映药物从制剂中释放并吸收到体循环中的动态过程，再通过统计比较判药物从制剂中释放并吸收到体循环中的动态过程，再通过统计比较判断两制剂是否在治疗上等效。断两制剂是否在治疗上等效。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法2.药效动力学研究方法药效动力学研究方法 在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时(如无灵敏如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关)，可以考虑，可以考虑用明确的、可分级定量的、客观的临床药效学指标，通过药效用明确的、可分级定量的、客观的临床药效学指标，通过药效-时间时间曲线曲线(比较来建立等效性，使用该方法同样应严格遵守临床试验相关比较来建立等效性，使用该方法同样应严格遵守临床试验相关管理规范，并经过充分的方法学确证。管理规范，并经过充分的方法学确证。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法3.随机对照临床试验方法随机对照临床试验方法 当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的可定量分级的、客当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的可定量分级的、客观的临床药效学指标时，也可以通过随机对照的临床比较试验，以综观的临床药效学指标时，也可以通过随机对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量有限和检测指标不灵敏而缺乏方法，对照的临床试验可能因为样本量有限和检测指标不灵敏而缺乏效率，而扩大样本量，又将带来经济上的耗费，故在可行的情况下，效率，而扩大样本量，又将带来经济上的耗费，故在可行的情况下，应尽量采用药代方法。应尽量采用药代方法。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法 4.体外研究方法体外研究方法 一般不提倡用体外方法来建立生物等效性，因为体外过程不能完一般不提倡用体外方法来建立生物等效性，因为体外过程不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来进行生物等效性研究。体外的方法来进行生物等效性研究。FDA规定，根据生物药剂学分类规定，根据生物药剂学分类证明属于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶证明属于高溶解度、高通透性、快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。不是药物进入体内的限速步骤。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（一）生物等效性研究方法（一）生物等效性研究方法 以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究包括包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价4个个方面的内容。方面的内容。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 在人体开展新药的在人体开展新药的BA和和BE研究时，研究前试验方案研究时，研究前试验方案必须经过伦理委员会的批准，并在有资格的临床药理试验必须经过伦理委员会的批准，并在有资格的临床药理试验基地中进行试验。试验前，应获得所有参加试验者签署的基地中进行试验。试验前，应获得所有参加试验者签署的书面知情同意书。书面知情同意书。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物的吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异的吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计。要求按自身交叉对照的方法设计。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 把受试对象随机分为几组，按把受试对象随机分为几组，按定顺序处理，定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，称为清洗期够长的间隔时间，称为清洗期(wash-out period)。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 对每位受试者都连续接受两次或更多次的处对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素的影响区分开来，减少了不同试验周期和个体与其他因素的影响区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。差异对试验结果的影响。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 根据试验制剂数量不同分别采用根据试验制剂数量不同分别采用22交叉、交叉、33交叉、交叉、44交叉设计。如果是两种制剂比较，双处理、交叉设计。如果是两种制剂比较，双处理、双周期、两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括双周期、两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括3个制剂个制剂(受试制剂受试制剂2个和参比制剂个和参比制剂1个个)时，宜采用时，宜采用3制剂、制剂、3周期、二重周期、二重33拉丁方试验设计。拉丁方试验设计。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则设计类设计类型型处理顺序的排列组合处理顺序的排列组合举例举例双交叉双交叉1221若用若用18例，则例，则每一顺序各每一顺序各9例例3交叉交叉123132231213312321若用若用18例，则例，则每一顺序各每一顺序各3例例4交叉交叉123423143124213413243214一般至少需一般至少需24例，每一顺序各例，每一顺序各1例；若例；若48例，每一例，每一顺序为顺序为2例例234131421243134232412143341214232431342124131432412342314312421341324321生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 各周期间也应有足够的清洗期。设定清洗期是为了消各周期间也应有足够的清洗期。设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理。一般不应短于一周期的处理。一般不应短于7个消除半衰期。如果清除个消除半衰期。如果清除周期不够长，一个处理可能延续到下一个处理周期中去，周期不够长，一个处理可能延续到下一个处理周期中去，这一携带效应会使对于直接处理效应的估计更加困难甚或这一携带效应会使对于直接处理效应的估计更加困难甚或不可能。不可能。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 1.交叉设计原则交叉设计原则 有些药物或其活性代谢物的半衰期很长，难以按此方有些药物或其活性代谢物的半衰期很长，难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要按平行组设计进行。法设计实施，在此情况下可能需要按平行组设计进行。而对于某些高变异性而对于某些高变异性(high variability)的药物，可能应采用的药物，可能应采用重复设计，对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的重复设计，对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。个体内差异进行测定。生物利用度和生物等效性试生物利用度和生物等效性试验方法和原则验方法和原则（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作 2.受试者入选条件受试者入选条件 （1）受试者入选条件）受试者入选条件 受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便受试者的选择应当尽量使个体间差异减到最小，以便能检测出制剂间的差异。试验方案中应明确入选条件和剔能检测出制剂间