结直肠癌NCCN指南.ppt

结直肠癌,2016,年,NCCN,指南更新,2016.5.18,主要内容,一、分子标志物,BRAF,、,MMR,（,MSI,）,二、化疗药物及其相关用法,三、可切除局部进展期结肠癌新辅助化疗模式,四、无高危因素,II,期结肠癌术后辅助化疗依据,五、新增直肠癌短程放疗这一新辅助治疗路径,六、对于可切除同时,/,异时性肝和,/,或肺转移患者，增加局部治疗手段的推荐,一、分子标志物,BRAF,、,MMR,（,MSI,）,1.,推荐所有,mCRC,患者进行,BRAF,突变状态检测。,2016,版指南所有的,mCRC,患者行,RAS,和,BRAF,突变状态检测；,2.BRAF V600E,突变作为抗,EGFR,单抗疗效差的预测指标的证据增加,MMR,定义,MMR,：,DNA,错配修复系统：主要的,MMR,基因有,hMSH1-6,和,hMLH1-5,等,dMMR:,错配基因修复缺失,pMMR:,错配修复正常,错配修复蛋白,1.Muts,家族：,MSH2,MSH3,和,MSH6,等，,2.Mutl,家族：,MLHl,、,MLH3,、,PMSl,、,PMS2,。,MSI,MSI,：微卫星,(microsatellite),广泛存在于原核及真核生物基因组中，具有较高的遗传稳定性，但在错配修复基因功能发生异常时，子代细胞微卫星的重复核苷酸数量可增多或减少，导致微卫星的长度不再保持一致，这种现象称,MSI,。,错配修复基因发生突变或启动子甲基化可引起,DNA,错配修复功能的降低，导致,MSI,MSI-H,人类基因组中的微卫星位点很多，,1998,年,MSI,国际研究合作组织推荐对,Bat26,、,Bat25,、,D5S346,、,D2S123,和,D17S250,五个位点进行检测。,根据微卫星位点不稳定的数量将结直肠癌分为高频,MSI(MSI-H,，具有两个或两个以上位点改变,),、低频,MSI(MSIL,，仅有一个位点发生改变,),以及微卫星稳定型,(MSS,，没有位点发生改变,),MSI-H,检测主要方法,1.,免疫组化检测：一种或多种错配修复蛋白的功能缺失可引起,MSI-H,，当肿瘤细胞出现一种或几种错配修复蛋白核表达的丢失则提示肿瘤为,MSI-H,4,种主要的错配修复蛋白,MLH1,、,MSH2,、,MSH6,、,PMS2,均已有稳定的商品化抗体，,判读标准,：“任何肿瘤细胞核表达即判为该错配修复蛋白阳性”,2.,基于,PCR,的,MSI,检测,MSI,国际研究合作组织推荐检测的五个位点中,Bat26,、,Bat25,为单核苷酸重复序列,D5S346,、,D2S123,和,D17s250,为双核苷酸重复序列，也有研究推荐检测更多微卫星位点。,确定,MSI,的标准为：,30,的位点不稳定为,MSI-H,，,10,30,为,MSIL,，,10,为,MSS,。,二种符合率,978%,。,MMR,（,MSI,）检测人群,所有,70,岁确诊结直肠癌和,70,岁符合,Bethesda,诊断标准的患者预筛查,Lynch,综合征，都应该进行,MMR,（,MSI,）检测，所有,期患者、,mCRC,患者也应进行,MMR,（,MSI,）检测；,期 应进行,MMR,（,MSI,）状态检测检测，,MSI-H,（,dMMR,）预后好，不能从,5-Fu,单药辅助化疗中获益。,2015,年发表在,N Engl J Med,的一篇有关,PD1,单抗疗效与,MMR,状态相关性的重磅研究结果表明，,dMMR,的结直肠癌或非结直肠癌患者接受,PD1,单抗疗效明显优于,pMMR(,错配修复正常）患者因此认为,dMMR,（,MSI-H,）可能是,PD-1,、,PD-L1,单抗的疗效预测指标，推荐所有,mCRC,患者也进行,MMR,（,MSI,）状态检测。,Lynch,综合征遗传性非息肉病性结直肠癌,Amsterdam,标准,家系中至少有,3,例经组织病理学确诊的大肠癌患者，其中,1,例须是另外,2,例的直系亲属,;,大肠癌必须累及连续的两代人,;,至少有,1,例大肠癌患者发病早于,50,岁,;,除外,FAP,（家族性腺瘤性息肉病）,Amsterdam,标准,(1999,年,),家系中至少有,3,例经病理证实的,HNPCC,相关癌,(,结直肠癌、子宫内膜癌、小肠癌、输尿管和肾盂癌,),，其中,1,例须是另外,2,例的直系亲属,;,须累及连续两代人,;,至少,1,例患者发病早于,50,岁,;,除外,FAP,。,Bethesda,标准,(2004,年,)50,岁前诊断结直肠癌,;,发现同时性、异时性结直肠癌及,HNPCC,相关肿瘤，无论发病年龄,;60,岁结直肠癌患者中检测到微卫星高度不稳定,(MSI-H),，肿瘤周围淋巴细胞浸润，克罗恩病样淋巴细胞反应，黏液或印戒细胞癌，髓样组织分化,;,在,1,例一级亲属诊断,HNPCC,相关肿瘤家族中发现结直肠癌,;,在,2,例一级、二级亲属诊断,HNPCC,相关肿瘤家族中发现结直肠癌。,二、化疗药物及其相关用法,1,、对于难治性,mCRC,患者新增细胞毒药物,TAS-102,的推荐,全球多中心,期,RCT RECOURSE,研究结果表明，对于难治性,mCRC,患者（至少接受,2,个及以上标准化疗失败或,3,个月内复发患者），与安慰剂对比，单药应用,TAS-102,可明显延长患者,OS,、,PFS,，并且延缓患者体能状态（,ECOG,评分）下降,TAS-102,Lonsurf,（,trifluridine and tipiracil,）三氟尿苷,/Tipiracil,盐酸盐片,TAS-102,是新型组合抗代谢药物，由核苷类似物,FTD(,三氟胸苷，,Trifluridine),与,TPI(Tipiracil),组成。,FTD,在,DNA,的复制时代替胸腺嘧啶直接溶入,DNA,链，引起,DNA,的功能障碍，干扰癌细胞,DNA,的合成；,TPI,可以抑制和,FTD,分解相关的胸腺嘧啶磷酸化酶，从而维持,FTD,的血液浓度，减少,FTD,的降解。,FDA,网站数据,与安慰剂相比,OS 7.1,：,5.3,月,PFS 2,：,1.7,月,推荐剂量：,35 mg/m2/,次口服每天,2,次在每,28,天疗程第,1,至,5,天和第,8,至,12,天。早晨和傍晚餐完成后,1,小时内服用,LONSURF,。,新增奥沙利铂,1mg/m2/minute,输注速度的推荐。,JCO 2015ASCO,年会专刊的有关奥沙利铂输注速度的研究结果表明，奥沙利铂以,1mg/m2/minute,的速度输注，未增加速发超敏反应等的发生率,三、新增可切除局部进展期结肠癌新辅助化疗模式,在,2016,版指南（,COL-2,）中，对于局部可切除无远处转移的临床分期为,cT4b,的结肠癌首次增加了新辅助化疗的临床路径推荐。,2012,年发表在,Lancet Oncol,杂志上的以探索可切除结肠癌术前新辅助化疗的可行性、安全性及有效性的,FOxTROT,研究结果显示，对于可切除的,T4,或高危,T3,的结肠癌患者，术前给予,3,个周期的,OxMdG(folfox),方案化疗，然后手术，术后再进行,9,个周期的,OxMdG,方案化疗，与直接手术，术后进行12,周期,OxMdG,方案辅助化疗相比，提高了,R0,切除率,四、无高危因素,II,期结肠癌术后,MMR,（,MSI,）决定是否辅助化疗,MSI-H,或,dMMR,，则术后无需辅助化疗,dMMR,，则预后较好，且对,5-Fu,疗效不佳，术后仅观察；如为,pMMR,，则给予,5-Fu,单药辅助化疗。,五、新增直肠癌短程放疗这一新辅助治疗路径,对于,T3,，,N0,或任何,T,，,N1-2,的直肠癌（,T4,除外）新增短程放疗新辅助治疗的路径推荐。,5G*5f,Trial 01.04,，结果表明对于无远处转移的距肛缘,12cm,的,cT3,直肠腺癌的新辅助治疗，应用,SC 3,年局部复发率和,5,年远处复发率与,LC,相似，,5,年,RFS,和,OS,及毒副反应上亦未见差异。,六、可切除同时,/,异时性肝和,/,或肺转移患者，增加局部治疗手段,可切除的同时性,/,异时性肝和,/,或肺转移患者，在手术的基础上新增如射频消融、微波消融、冷冻消融、立体定向放疗等局部治疗手段的推荐。,手术切除仍是优选，并且认为无论是外科手术还是局部治疗，如果不能对所有已知部位病变完全切除,/,消融，是不推荐使用的。,有研究认为消融术可能对微小（,3cm,）肝寡转移病灶能够提供与手术等效的肿瘤学上完全根治。,谢谢！,