组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,2 major isoforms,:,B-Raf,C-Raf or Raf1,EGFR,VEGFR,Ras,Raf,MEK,ERK,Voie MAPK,VEGF,Ser/Thr Kinase,PDGFR,PDGF,最初药品靶点：,Raf,激酶,EGF,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第1页,expression of upstream growth factor,or/and their,RTKs,renal cell carcinoma,(RCC,)50%,hepatocellular carcinoma(,HCC,)100%,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第2页,索拉非尼发觉,1995年，Bayer企业和Onyx企业合作，开始,Raf-1激酶,抑制剂发觉。,经过00个化合物,高通量筛选,（,HTS,），发觉一个活性微弱3-噻吩基脲（1）。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第3页,索拉非尼发觉,系统变换取代基和环系统（传统药品化学方法），结果发觉3-噻吩基脲（1）苯环对位引入一个甲基，能够提升活性10倍。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第4页,索拉非尼发觉,继续传统药品化学研究，未发觉IC,50,低于1,M化合物。,于是，利用,组合化学,平行合成,技术，基于先导化合物（1），设计一个大约1000个双芳基脲小分子,化合物库,。,目标：,研究3-噻吩基脲化合物构效关系,改进对,Raf-1激酶,抑制活性。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第5页,索拉非尼发觉,经过,组合库,高通量筛选,（,HTS,）发觉了一个对,Raf-1激酶,IC,50,为1.1,M3-氨基异噁唑脲化合物（3）。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第6页,索拉非尼发觉,将3-氨基异噁唑脲化合物（3）尾端苯基换为3-吡啶环，这个化合物（4）对,Raf-1激酶,IC,50,为0.23,M。,脂溶性降低，水溶性提升，体外对HCT116肿瘤细胞活性增加；抑制,MEK,和,ERK激酶,磷酸化。,HCT116移植动物模型口服给予（4）有效。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第7页,索拉非尼发觉,尽管噻吩环对抑制,Raf-1激酶,是必须，不过用苯环替换噻吩环成为双芳基脲，则有更加好耐受性。最终发觉,索拉非,尼（sorafinib，5），被FDA同意治疗,肾癌,。,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第8页,索拉非尼发觉和发展,索拉非尼,（,Sorafenib,）,双芳基脲类化合物,第一个口服有效激酶RAF抑制剂,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第9页,索拉非尼发觉和发展,索拉非尼,（,Sorafenib,）三个水平临床前评价,第一个水平：激酶抑制作用（体外生化试验）,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第10页,索拉非尼与激酶相互作用,索拉非尼,Raf kinase,PDGFR,VEGFR,c-Kit,RET,etc,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第11页,索拉非尼体外抑制活性,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第12页,索拉非尼：靶向于细胞增殖,By inhibiting Raf which is:,Central,downstream of Ras,Inhibit tumor growth,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第13页,实体肿瘤,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第14页,索拉非尼：靶向细胞增殖和血管生成,索拉非尼,是一个多靶点激酶抑制剂,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第15页,谢谢,组合化学高通量筛选与合理药物设计结合的经典范例索拉非尼的发现专家讲座,第16页,