氯苄氧基保泰松的合成方法研究.doc

4¢-氯-4¢¢-苄氧基保泰松合成方法研究
张秋荣, 曹云峰, 刘宏民*, 王彩凤, 程伟彦（郑州大学新药研究与开发中心, 郑州 45001）

摘要: 目 研究保泰松氯化物合成新方法。方法 以对氯苯胺为原料, 经过重氮化偶合、 苄基化、 锌粉还原、 环合反应合成标题化合物。 结果 标题化合物结构经红外、 核磁和质谱证实。结论 本法操作简单, 反应条件温和, 合成总收率达29.6%。
关键词: 保泰松; 非甾体抗炎药; 合成

Study on Synthesis of 4¢-Cl-4¢¢-benzyloxy-phenylbutazone
ZHANG Qiu-rong,CAO Yun-feng, LIU Hong-min*,WANG Cai-feng,CHENG Wei-yan
( New Drug Research & Development Center, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052,China )

ABSTRACT: OBJECTIVE To study the synthetic process for 4¢-Cl-4¢¢- benzyloxy-phenylbutazone. METHODS 4¢-Cl-4¢¢-benzyloxy-phenylbutazone was synthesized by 4-Cl-phenylamine though four-step reaction of diazotization coupling, benzylation, zinc powder reduction, cyclization. RESULTS 　 The structure of title compoud was verified by IR, NMR and MS. CONCLUSION The process was simple and the reaction was mild. The overall yield was 29.6%
KEY WORDS: non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs); phenylbutazone;
synthesis

非甾体抗炎药品（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)是全世界范围内使用最广泛处方药和非处方药之一[1], 在临床上可用于诊疗多种风湿病、 外伤、 牙痛及肿瘤等造成疼痛, 还能够用于诊疗退热。保泰松是属于3, 5-吡唑烷二酮类非甾体抗炎药, 因含有很强抗炎、 镇痛作用而广泛用于临床, 但因为其不良反应及其她替换品出现, 其作为消炎、 镇痛临床应用越来越少。但伴随研究深入, 发觉保泰松及其衍生物又有新用途和疗效。多年来有文件报道[2,3], 吡唑烷二酮类化合物有抗病毒作用, 尤其对HIV有特殊疗效; 苯环氯替换吡唑酮类化合物含有抑制细菌细胞壁生物合成而起到抗菌作用[4]。所以, 我们就设计了相关保泰松氯化物合成[5,6], 以对氯苯胺为原料, 经过重氮化偶合、 苄基化、 锌粉还原、 环合反应合成得到4¢-氯-4¢¢-苄氧基保泰松。合成路线以下（图1）:

图1 4¢-氯-4¢¢-苄氧基保泰松合成路线
Fig 1 　Synthesis of 4¢-Cl-4¢¢-benzyloxy-phenylbutazone

1 仪器
DPX-400型超导核磁共振仪（Bruker）; 红外光谱仪（NicoletIR200）; QTOF型高分辨质谱仪（Waters-Micromass企业）; X5型精密显微熔点测定仪（北京福凯仪器有限企业）; ZF2型三用紫外仪（上海市安亭电子仪器厂）。

2 方法与结果
2.1 4¢-氯-4¢¢-羟基-偶氮苯制备
将适量碎冰及盐酸投入反应瓶中, 在搅拌下加入对氯苯胺5.0g（39.4mmol）, 于5℃以下缓慢加入亚硝酸钠3.2g(40.5mmol), 加毕, 反应30分钟。在另一反应瓶中投入适量碎冰、 苯酚4.4g(40.0mmol)及20%氢氧化钠溶液100ml, 在搅拌下缓慢加入上述重氮盐溶液, 反应温度控制在15℃以下, 加毕, 继续搅拌20分钟, TLC检测, 氯仿: 乙酸乙酯=10: 1, 然后用盐酸调整pH3-4, 过滤, 水洗至中性, 干燥, 得化合物（1）6.4g, 收率70.1%。 mp. 158-160℃（文件[5] : 156-158℃）
2.2 4¢-氯-4¢¢-苄氧基-偶氮苯制备
将乙醇20ml、 4¢-氯-4¢¢-羟基-偶氮苯4.0g(17.2mmol)及氢氧化钠0.86g(21.5mmol)依次投入反应瓶中, 搅拌1小时, 加入氯化苄2.8ml(22.1mmol), 然后升温至80~85℃, 加热回流2小时, 冷却至25℃以下, TLC检测, 氯仿: 石油醚=4: 1, 过滤, 干燥, 即得化合物（2）5.1g, 收率92.1%。mp 176-178℃. （文件[5] : 179-180℃）
2.3 4¢-氯-4¢¢-苄氧基-氢化偶氮苯制备
将乙醇25ml、 4-苄氧基-4¢-氯-偶氮苯4.0g(12.4mmol)及40%氢氧化钠溶液6.5ml依次投入反应瓶中, 在搅拌下升温至80℃, 分四次加入锌粉2.8g(43.0mmol), 加热回流至反应混合物由红棕色变为灰白色, 即达成终点（约2~3小时）。搅拌下冷却至25℃以下, 并继续搅拌4小时, 过滤, 水洗至中性, 干燥, 再以乙酸乙酯溶解, 过滤除去锌粉, 滤液减压蒸干, 即得到化合物（3）3.3g, 收率82.0%。
2.4 4¢-氯-4¢¢-苄氧基-保泰松制备
将金属钠0.8g(34.8mmol)加入反应瓶中, 搅拌下慢慢加入乙醇17ml, 待金属钠溶解完成, 加入正丁基丙二酸二乙酯5.0ml(32.1mmol), 亚硫酸钠0.25g(2.0mmol)升温至60-70℃, 加入4¢-氯-4¢¢-苄氧基-氢化偶氮苯3.3 g（10.2 mmol), 继续升温至回流, 在回流条件下反应8小时。常压下蒸乙醇, 待温度达成140-145℃时停止蒸馏, 冷却至80℃, 加入水40ml, 保温搅拌30分钟, 降温, 过滤, 滤液用15ml×3氯仿萃取, 水层用盐酸调pH3-4, 粘稠状固体。将该固体用甲醇重结晶, 得到化合物（4）2.55 g, 收率55.9%。m p 143-145℃. IR(KBr, υ/cm-1): 1737 (C=O),1691(C=O); 1H NMR(400MHz, CDCl3)d: 0.91(t,3H,J=14.4),1.38(m,2H), 1.48(m,2H), 2.08(m,2H), 3.37(t,3H,J=12), 4.99(s,2H), 6.55~6.60(m,4H), 6.69(s,2H), 7.19~ 7.38 (m, 7H); 13C NMR(400MHz, CDCl3)d: .7,22.4, 27.8,27.9,46.1,70.2, 1153,123.3, 124.6,127.5, 128.1,128.6, 129.1,132.3,133.9,136.4,157.7,170.1,170.6; HRMS , m/z: 449.1632 [M+Na] +。

3. 讨 论
3.1在重氮化反应中, 因为对氯苯胺中氯原子含有吸电子在作用, 致使重氮化物不稳定。所以, 以对氯苯胺做原料进行重氮化偶合收率要比苯胺低。
3.2锌粉还原产物4-苄氧基-4¢-氯-氢化偶氮苯非常轻易氧化, 为避免其氧化, 本工艺将含有锌粉产物不分离, 直接用于下一步反应, 从而提升了收率。
3.3在环合反应中, 产物以钠盐形式存在而易溶于水, 我们在反应后加水, 用氯仿萃取酯溶性杂质, 最终用甲醇重结晶, 方法简单可靠, 有利于工业化大生产。

REFERENCES
[1] XIAJINGYAN,XIEQIANMIN.The advancement of non-steroidal anti-inflammatory drugs and its mechanisms[J].World Pharmacy, , 23: 195-197.
[2] ENOK TJOTTA,JO KLAVENSS. Pyrazolidinol compounds: US,003772[P]. - 02-15
[3] JEAN-OLLIVIER MIESCH. Use of butyl-4-diphenyl-1,2-pyrazolidinedione-3,5 as an antiviral agent in humans and animals :US,4956377[P]:1990-09-11
[4] YOUJUN YANG,ANATOLY SEVERIN,RAJIV CHOPRA,et al. 3,5-Di oxopyrazolidines, Novel Inhibitors of UDP-N-Nacetylenolpyruvylglucosamine Reductase (MurB) with Activity against Gram-Positive Bacteria[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy, ,50(2): 556–564.
[5] MERING,JAME;JAMES,MARK;BRADLEY,MARK. Supported diazonium salts -convenient reagents for the combinatorial synthesis of azo dye[J]. Chemical Communications, ,2:140-141.
[6] UROGDI,LASZLO;KISFALUDY,LAJOS;GYURAN, JANOS. 1-Phenyl-2-(4 –hydr–oxy- phenyl)-3, 5-dioxo-4-n-butylpyrazolidine:HU,21369[P]1978-11-29