方案违背和方案偏离的定义区别和处理.doc

方案违反和方案偏离定义、 区分和处理

方案违反（Protocol Violation）和方案偏离（Protocol Deviation）差异在于严重程度不一样, 不过相关PD和PV定义、 统计及通报过程, 在不一样试验方案或不一样申办方, 要求也不尽相同。
方案偏离: 研究者管理下, 任何改变和不遵照临床试验方案设计或步骤, 且没有得到IRB同意行为。只要没有严重影响受试者权益、 安全性和获益, 或研究数据完整性, 正确性和可靠性, 这种属于轻微方案偏离。
方案违反: 方案违反是偏离IRB同意方案一个, 它可影响到受试者权益, 安全性和获益, 或研究数据完整性, 正确性和可靠性。
方案违反是方案偏离一个, PV比PD严重, 就像SAE和AE一样关系。
PV通常需要在临床总结汇报中汇报, 而轻微 PD能够不在临床总结汇报中汇报。
1 偏离方案分类
按发生责任主体可分为: 研究者／研究机构不依从 PD, 受试者不依从造成 PD, 申办者方面不依从 PD;
2 常见方案偏离
² 访视／观察／检验在时间窗外, 但不影响受试者按方案继续使用研究药品, 或不影响对关键疗效和关键次要疗效指标评价有效性。
² 方案要求观察数据点或试验室参数缺失而造成数据指缺失, 但不影响关键疗效或关键次要疗效或安全性指标结果。如方案中要求搜集指标没有设计在病例汇报表中, 某研究机构不含有某试验室指标检验条件等。
² 观察／评价不全, 但不影响关键或次要关键疗效或安全结果, 如在非高血压临床试验中, 忘记测量血压。
3 以下情况不属于方案偏离
² 因为提前中止试验(患者撤销同意, 或因其她原因决定中止患者参与试验), 中止后检验未做。
² 因为不良事件而中止研究药品;
² 根据方案要求, 因为不良事件而暂停研究用药, 随即又重新开始服药;
4 常见方案违反:
假如方案偏离是属于或有以下情况, 我们通常能够考虑定义为方案违反。
Ⅰ.有伤害到受试者实质性风险
² 受试者接收了不正确诊疗或剂量, 达成了影响受试者安全或统计分析程度。包含: ①显著不依从研究药品剂量要求, 包含方案要求剂量水平和服药时问和／或漏服研究药品。②方案要求符合一些标按时要暂停用药, 患者符合了暂停用药标准却在继续服药。③服错药品, 如化或配药步骤犯错, 患者得到错误(研究或对照)诊疗。④超剂量用药影响了受试者安全或统计分析。
² 方案要求要暂停用药情况下, 患者仍在继续用药, 和／或暂停用药后, 方案要求重新开始服药标准还未达成时就让患者又开始用药。
² 在试验过程中, 受试者发生了符合中止试验标准情况或达成了退出标准而没被退出试验。比如: 化验指标变得显著异常; 患者撤销了知情同意; 患者怀孕; 患者发生了终点事件或患者不符合进入下一阶段研究标准。
² 受试者服用了方案要求“严禁合并用药”。
Ⅱ.方案偏离影响到试验搜集数据科学性、 完整性
² 没有符合入、 排选标准而被纳入试验。
² 不遵照方案操作规程而错误诊疗受试者。
² 没有得到IRB同意改变方案。
² 未能根据方案要求进行安全性指标、 关键疗效指标或关键次要疗效指标检验。比如: ①在方案要求时间窗外做上述检验, 造成了不能按方案继续用药, 关键或关键次要疗效指标数据变得不宜进入统计分析。②不符合方案对检验操作具体要求, 如方案测量血压是在休息 10 min后右臂测量, 患者没有休息到10 min或左臂测量。③没做安全性指标检验, 使患者面临安全风险, 如在服用有潜在心脏风险研究药品未做心电图, 在有潜在肝损害风险研究药品试验中, 没有监测肝功效等。
² 丢失样本或数据。
Ⅲ.方案偏离属于违反受试者保护法律, 管理法规及相关政策或属于研究者部分操作
² 开始了试验相关步骤才签知情同意书。
² 伪造研究和药品统计。
² 没有对应专业资质和授权但做了相关检验或操作步骤。
Ⅳ.包含严重或不服从当地政府或机构受试者保护管理法规或规程
² 专业许可证或证书过期而继续工作。
² 反复轻微方案偏离。
² 获取知情同意过程不合适, 如由非授权研究人员取得悉情同意。知情同意版本更新后没有再次取得患者知情同意或再次取得悉情同意时间严重滞后。知情同意书填写／签署不规范(如署名／日期不全, 对提问回复勾选不是由受试者本人完成, 签署不真实日期等), 有证据表明取得同意不符合完全通知, 充足了解, 自主选择标准。
² 试验药品管理不妥, 如药品运输、 接收、 分发、 使用／计数没有统计; 过期药品仍发给患者服用; 把研究药品给非合格受试者服用; 不含有对应资格人员开试验药处方给受试者; 研究药品存放不安全或条件不符合方案要求; 研究药品标签不合格等。
² 检验标本处理不妥, 如每一标本应有惟一标识以标识到受试者和检测时点, 并有标本采集、 运输、 检测、 汇报和数据传输标准步骤, 这其中任一步骤犯错, 使检验结果关联到错误受试者或时点。
² 不遵照严重不良事件汇报要求, 如不良事件达成严重等级却未按严重不良事件汇报; 没有在要求时间内向相关方面汇报; 研究者常常不对严重不良事件与研究药品因果关系做出判定。
Ⅴ.包含违法伦理标准
² 违反保密。
² 不足或不适宜知情同意步骤。
5 偏离方案统计与汇报
依据中国《药品临床试验伦理审查工作指导标准》, 伦理委员会应要求申办者和／或研究者就事件原因、 影响及处理方法给予说明。
向伦理委员会汇报 PD, 通常为定时汇报, 当发生严重偏离方案时才要求立刻汇报。
监查员在监查时, 假如发觉偏离方案时应做好统计。
针对违反方案填写“违反方案统计表”, 具体统计发觉时间、 事件发生时间及过程、 原因及对应处理方法, 并通报伦理委员会及申办者。
因为需通报伦理委员会, 有部分研究者不太愿意填写“违反方案统计表”, 有甚至为了不想填这个表, 干脆否认违反方案这一事件。其实相当一部分违反方案原因不在于研究者, 我们只要冷静分析事件原委, 避免以后再发生类似事件即可。通报伦理委员会, 只是为了预防严重违反方案, 使伦理委员会能够立刻介入, 真正起到监督作用。
“违反方案统计表”由研究者或监查员填写, 并用邮件形式发给项目经理审查, 并提出提议, 并由申办者同意该受试者是否能进行试验。
认真而慎重对待每个方案事件, 而且一旦在监查中发觉, 就即时进行通报, 从而使违反方案第一时间即得到纠正: ①受试者该退出试验, 就退出试验, 不至于对受试者造成损害, 从而保障受试者权益; ②其次, 对试验质量而言, 避免问题扩大化, 出现大量违反方案情况, 避免对整个试验数据造成大范围影响。③使研究者重新审阅违反方案事件, 从而引发重视, 避免类似情况再次发生。

PD和PV 区分是严重程度或是否影响受试者权益, 安全性和获益, 或研究数据完整性, 正确性和可靠性。
临床试验步骤更新周期短, 多种多样新情况都会陆续出现, 我们要记住定义和区分标准, 独立思索标准很关键。