对乙酰氨基酚的动力学研究.doc

对乙酰氨基酚药动学研究
药剂二班 田维东 072204
【摘要】: :经过建立同时测定人血浆中对乙酰氨基酚、 异丙安替比林和咖啡因浓度HPLC法,研究健康志愿者口服复方对乙酰氨基酚片后人体药动学, 结果显示, 对乙酰氨基酚关键药动学参数Cmax,Tmax,t1/2(λZ),MRT,AUC0-24h,CL／F和V／F分别为以下数据, 以下: (3．57±0．82)μg·mL-1,(0．43±0．20)h,(4．27±0．76)h,(5．05±1．06)h,(13．17±3．27)h·μg·mL-1,(41．64±25．62)L·h-1和(166．57±109．80)L, 该药口服后经过胃肠快速吸收, 其血浆浓度达峰时间落在2 0 一12 0 m in 范围。对乙酞氨基酚药动学过程呈二室开放模型, 消除半衰期为3-6h。经过试验数据显示, 建立HPLC方法专属、 正确、 灵敏度适宜,适适用于复方对乙酰氨基酚片药动学研究。以上为正常情况其药动学数据, 病人口服时, 往往要考虑到其她原因, 如葡萄糖对对乙酰氨基酚体内药动学有影响, 维生素c对其体内药动学也有影响。相关对乙酰氨基酚吸收, 分布, 代谢, 排泄过程, 以及服用中毒剂量以后解救, 本文后面都有述及, 此处略过不提。
【关键词】: 对乙酰氨基酚 药动学 葡萄糖 维生素c 乙酰半胱氨酸注射液
【引言】: 对乙酰氨基酚是临床上使用极其广泛苯胺类解热镇痛药,其过量使用和滥用引发不良反应和严重肝毒性已日益引发大家关注。与其她药品中毒不一样是,对乙酰氨基酚血药浓度对指导诊疗极为关键,国外已将对乙酰氨基酚血浓度作为急诊中毒病人常规检测。对于对乙酰氨基酚研究, 现在中国文件报道较多是各个剂型药品含量测定, 但还没有相关其药动学研究进展文件报道。而了解对乙酰氨基酚药动学研究进展, 不仅有利于指导对乙酰氨基酚在临床方面合理应用, 而且也有利于避免和降低不良反应发生。
【正文】1956年 ,对乙酰氨基酚 (acetaminophen,parac-etamol)作为阿司匹林替换物在英国上市 ,用于对阿司匹林过敏、 不耐受或不适用病例 ,如水痘、 血友病和其她出血病患者 ,以及轻型消化性溃疡与胃炎等。因为其疗效确切 ,副作用比非那西丁小 ,成为解热镇痛药中关键品种之一, 科学家们对她缓释制剂, 灌肠剂, 软膏剂, 栓剂注射剂都有研究, 并已取得较大成功。
王柳萍等经过在人体和动物体内对乙酰氨基酚研究显示, 能够用H PLC 等方法正确快速地测定可疑中毒病人血浆中对乙酰氯基酚浓度, 能够有效地帮助临床医生确诊, 快速有效地救治患者, 对提升医疗质量有重大意义。不过中国在这方面工作还没有引发足够重视, 中国急诊病人极少检测血中对乙酰氨基酚浓度, 所以给医生立刻诊疗和诊疗带来一定困难。但鉴于中国实际情况, 要在中国医院实施推广HPLC法监测对乙酰氨基酚血药浓度显得迫切关键但又任重而道远。
对乙酰氨基酚口服后, 其体内药动学受葡萄糖影响甚大, 唐春燕等采取分光光度法, 测定并比较了家兔单独灌服对乙酰氨基酚和合并葡萄糖灌服以后体内血药浓度及部分药动学参数改变。对乙酰氨基酚口服后, 在胃内几乎不吸收, 小肠吸收快速而完全。所以该药吸收速度决定于药品经胃排空速度, 通常影响胃排空速度原因都影响对乙酰氨基酚经肠吸收速度, 如服药后人体姿势、 影响胃运动疾病和药品以及与药品同时进入胃内食物成份等。其研究结果显示, 家兔单独灌服对乙酰氨基酚体内血清对乙酰氨基酚血药峰浓度
( Cmax ) 和血药浓度--时间曲线下面积(ACU0-5. 5 )分别是合并使用葡萄糖2. 04和1. 60倍, K a、 K e值均相对较高, 由此可见, 葡萄糖可延缓对乙酰氨基酚在体内吸收及排泄。唐春燕等认为, 对乙酰氨基酚是非那西丁活性代谢物, 在人体内55% --75%代谢为葡萄糖醛酸结合物。因为葡萄糖分子中含醛基和伯醇基, 易被氧化成羧。依据此特点, 推断葡萄糖被氧化成葡萄糖醛酸后抑制了对乙酰氨基酚与糖结合能力。从而影响对乙酰氨基酚体内代谢, 降低药效。对乙酰氨基酚稳定性与溶液pH 值相关, pH 为6时最稳定, 在酸性或碱性条件下稳定性差。葡萄糖不易被消化道胃酸和酶消化, 而直接达直肠, 被双歧杆菌选择性地利用, 使其快速增殖, 从而产生一系列短链脂肪。使肠道内pH 值趋向酸性, 使对乙酰氨基酚在酸性溶液中稳定性降低; 其次, 水解后葡萄糖被氧化为葡萄糖醛酸, 使肠道内环境呈酸性, 也降低对乙酰氨基酚稳定性, 故对乙酰氨基酚在葡萄糖溶液中疗效降低。
通常一个药品体内药动学影响原因不止一个原因, 所以, 出了葡萄糖对其有较大影响外, 维生素c对它也有极大影响, 孙波经过研究在不一样给药方案下维生素C与对乙酰氨基酚在家兔体内药品动力学过程影响,探讨维生素C与对乙酰氨基酚药理作用及药效可能产生影响。本试验采取高效液相分析法,在有维生素C于自然光照射下产生分解产物及在家兔体内代谢产物存在条件下,测定家兔血浆中对乙酰氨基酚浓度,流动相为甲醇/乙腈/水(15: 5: 80),紫外吸收波长为237nm。家兔灌胃给药后,依据不一样给药方案,根据固定时间间隔测定其血药浓度,并依据据此会出对乙酰氨基酚血药浓度-时间关系曲线讨论维生素C对对乙酰氨基酚在家兔体内药品动力学影响。结果表明该方法精密度较高,专属性很好、 线性相关系数为r=0.9987,符合药品动力学试验要求。将32只兔龄6个月、 体重为3±0.2kg健康家兔分为四组,其中一组为对照组,另外三组为对乙酰氨基酚和维生素C合并用药试验组,第一试验组家兔同时给(灌胃)扑热息痛和维生素C; 第二试验组家兔于给(灌胃)扑热息痛05h后,再(灌胃)维生素C;第三试验组家兔于给(灌胃)维生素C 0.5h后,给(灌胃)扑热息痛。依据于给药后相同时间点从耳缘静脉采集血样分析,用药品动力学方法求解必需参数。所得药品动力学参数分别为: 第一试验组相关药动学参数以下, 分别为: tmax=1hr,Cmax=6.03μg/ml,k=1.17847hr-1, t1/2=1.70hr,AUC0→7=1013.55μg.hr.ml-1;第二试验组tmax=2hr,Cmax=42.88g/ml, k=0.3111hr-1, t1/2=1.91hr,AUX0→7=1393.76μg.hr.ml-1;第三试验组tmax=1hr, Cmax=716μg/ml,k=0.5944hr-1,t1/2=0.98hr,AUC0→7=968.75μg.hr.ml-1。所得结论显示, 维生素C对扑热息痛在家兔体内药品动力学过程及生物利用度有显著影响。
在药品使用中, 往往会碰到部分特殊情况, 如药品相互作用, 病人过敏体质等, 可能会造成对乙酰氨基酚使用过量, 如不妥善处理, 就可能会出现医疗事故, 我们作为新一代医护人员, 应该尽可能避免此种情况发生, 那么, 对乙酰氨基酚使用过量后该怎样解救呢？对乙酰氨基酚本身是世界卫生组织推荐首选退热药品, 其解热镇痛效果与阿司匹林相当, 但无显著胃肠道刺激, 常见剂量安全可靠, 对胎儿影响为B级, 相对安全, 可用于孕妇, 所以应用广泛。在中国, 含对乙酰氨基酚制剂(大部分感冒药品及部分退热药品)产量和消耗量巨大, 医生和患者对不一样药品成份了解不多, 易造成反复或过量使用, 也可因误食而中毒。乙酰半胱氨酸在体内被代谢为谷胱甘肽, 可用于对乙酰氨基酚中毒, 保护肝脏李岩峰, 白秋江等研究显示, 大剂量摄入对乙酰氨基酚后, 硫酸盐或葡糖苷酸代谢路径饱和, 致使经细胞色素P450酶代谢药品增加, 形成大量毒性代谢产物, 使肝脏中谷胱甘肽耗竭, 毒性代谢产物与肝细胞中蛋白质结合, 造成细胞死亡。乙酰半胱氨酸注射液能减轻过量对乙酰氨基酚对肝脏损害, 可能经过维持或恢复谷胱甘肽水平, 或改变毒性代谢产物结合底物发挥解毒作用
【展望】: 从1956年至今, 大家对对乙酰氨基酚研究已取得较大成功, 其已经成功替换阿司匹林成为世界卫生组织推荐首选退烧药品, 我们对它作用机理, 临床剂量等也有较深入了解, 对于这么药品我们应该在以后放心使用, 并主动发觉它可能存在新用途, 争取对它研究愈加深入。
【参考文件】:
1， 杨伟俊, 孙殿甲(新疆医科大学药学院, 新疆乌鲁木齐835000), 对乙酰氨基酚研究进展, 1004-2407 () 06-20283-03
2， 王柳萍, 杨斌等。对乙酰氨基酚药动学研究进展, 1008-0805( ) 02-0469-02
3, 李岩峰, 白秋江, 赵 军, 胡跃民, 雷兵团。乙酰半胱氨酸注射液, 1004- 0781( ) 02- 0217- 02
4, 李丹, 杭太俊, 沈建平, 张银娣。人体药动学研究,1003-3734（）11-0919-04
5, 唐春燕, 陈薇等。葡萄糖对对乙酰氨基酚体内药动学影响, 1004-0781( ) 06-0707-02
6, 孙波。维生素c对对乙酰氨基酚药动学过程影响研究,