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衰老分子生物学机制研究进展

摘要: 衰老是生物界普遍现象, 其机制研究一直都是现代老年医学关键课题之一。迄今, 衰老机制还未完全说明。伴随生物技术发展, 衰老机制研究已进入分子水平。本文针对近衰老机制研究, 对其中在分子生物学方面衰老机制研究进行综述。

关键字: 衰老机制, 分子水平, 综述

衰老是指生物体达成生殖成熟后在各个水平显现出来、 全身性紊乱情况[1]。伴随老龄化问题日益重视, 衰老机制研究也逐步深入, 已经从整体和器官水平转入细胞和分子水平。分子生物学认为衰老是分子水平出现微小改变综合表现。现在中国外在衰老分子生物学机制研究方面都取得了很大发展, 多个学说被提出。本文对程序衰老学说, 自由基学说, 端粒学说, 错误成灾学说, 基因调整学说, 线粒体DNA损伤学说, 糖基化衰老学说, 交联学说, 细胞凋亡学说分别进行综述以下。

1 线粒体DNA损伤学说
线粒体DNA 损伤是多年来国际上研究衰老机制热点 , 有学者认为它是细胞衰老与死亡分子基础[2]。线粒体是细胞能量工厂, 线粒体功效异常将影响整个细胞代谢而造成病变。
6.1 自由基攻击并损伤mtDNA
mtDNA裸露而无组蛋白保护, 复制转录速率高, 其DNA聚合酶无校读作用, 所以易受自由基等毒性物质攻击, 且损伤后不易修复。自由基随年纪增加而积累, tDNA 氧化损伤也随年纪增加 , 氧化损伤使 mtDNA 发生缺失突变。已发觉人心肌 , 骨骼肌 , 脑线粒体随龄增加 DNA片断丢失 [3]。
6.2mtDNA突变与衰老
mtDNA突变有3种: ①缺失突变: 关键发生在 D环区, 往往造成线粒体功效下降。②点突变: 关键发生在编码蛋白质和 tRNA区。③串联反复: 是指碱基序列反复。mtDNA三
种突变都可引发衰老, 其中mtDNA点突变和缺失突变发生频率最高, 研究也最多。Fayet等[4]选择 69～82岁没有肌肉疾病个体研究 mtDNA肌纤维中突变。在 8组细胞色素 C氧化酶缺乏肌纤维中检测到 5个 tRNA突变, 而在正常组织中没有发觉点突变。1988年首次证实线粒体疾病与线粒体突变之间关系。随即十余年间, 研究者又发觉很多与衰老相关退行性疾病关键原因是 mtDNA变异。与此相关衰老性疾病包含阿尔茨海默症、 帕金森综合征等[5]。线粒体DNA突变与衰老关系没有完全确定, 首先线粒体DNA突变随年纪增加而积累, 可能是 mtDNA突变积累, 造成渐进性生物能量缺乏、 细胞损伤、 老化并最终死亡; 其次, 可能是 mtDNA突变和衰老之间仅仅存在着相关
性, 仅仅是衰老后一系列表征之一 。
2 自由基学说
自由基是一类含有高度活性物质 ,能够在细胞代谢过程中连续不停地产生 ,它可直接或间接地发挥强氧化作用, 广泛参与机体生理和病理过程。自由基对健康作用含有双重性, 低浓度自由基为维持健康所必需, 过量自由基则对于不饱和脂肪酸、 蛋白质分子、 核酸分子、 细胞外可溶性成份以及膜脂质等含有十分有害破坏性作用。正常人体内存在清除自由基系统[6]。但随年纪增加 ,人体内 SOD活性逐步下降 ,最终无力清除不停蓄积下来活性氧和自由基 ,伴随自由基大量堆积 ,人体老化速度就不停加紧 [7]。伴随研究深入,自由基学说“关键衰老学说 ”地位已经动摇 ,因为这个学说有很多牵强之处 ,也碰到了很多不一样试验结果造成迷惑和反驳[8]。
3 程序衰老学说
该学说认为衰老与生长、 发育及成熟类似, 都是由遗传决定, 按时空次序表现出来生命现象。衰老是生命周期中已经安排好程序[9], 遗传信息按时激活退变过程, 退变过程逐步展开, 最终造成衰老和死亡。
4 端粒学说
近期衰老分子水平研究还表明 ,端粒与衰老亲密相关[10]。人类体细胞端粒最初长度约为17000bp, 细胞每分裂一次, 端粒缩短50-200bp, 当端粒缩短到-4000bp时, 体细胞失去分裂能力, 开始衰老和死亡。不过很多问题用端粒学说还不能解释。端粒长度由端粒酶控制, 那何种原因控制端粒酶呢? 生殖细胞内端粒酶活性较高, 为何体细胞中没有较高端粒酶活性[9]。端粒学说尚需深入研究。
5 细胞凋亡学说
细胞凋亡是机体为愈加好地适应环境而主动死亡。细胞凋亡参与多个与衰老相关病理过程 ,如骨质疏松、 阿尔茨海默病等[11]。细胞凋亡以两种形式对衰老起作用:一是清除已经受损和功效障碍细胞(如肝细胞、 成纤维细胞) ,继续保持内环境稳定;一是清除不能再生细胞(如心肌细胞)。经过以上机制 ,细胞凋亡结果使体细胞尤其是含相关键功效细胞数量降低 ,造成其所组成关键器官老年性进行性病理过程。
6 错误成灾学说
该学说认为, 基因在复制和表示中会出现错误, 错误积累和反复使错误不停扩大, 使细胞乃至个体衰老[12]。如DNA 转录mRNA 过程发生微小差异, 带有该微小差异mRNA 会翻译出深入偏离蛋白质, 该蛋白质假如属于DNA聚合酶会合成差异程度更大DNA, 这么差错经过每一次信息传输都扩大部分, 形成恶性循环, 使细胞内积累很多差错分子造成灾难, 细胞正常功效不能发挥, 致使细胞衰老死亡。此学说提出后, 很多学者对此进行了试验, 得出结果很不一致, 所以现在还难以断定该学说是否是细胞衰老基础机制。即使老年细胞内能够有异常酶蛋白质积累, 但并非全部酶蛋白质都有增龄现象。总而言之该学说还有很多问题需要研究。
7糖基化衰老学说
该学说指出:糖基化造成蛋白质交联损伤是衰老关键原因 由此造成结构蛋白硬化和功效酶如抗氧化酶和 DNA修复酶等损伤, 还会造成能量供给降低, 代谢功效降低, 平衡机能失调等等老化过程[13]。
8交联学说
1963年由Bjorkster首先提出, 认为交联反应是以一个最小量产生最大损伤反应 [14] 。该学说认为衰老可能起因于生命所必需关键成份（核酸和蛋白质）步步发生化学交联反应结果[15]。交联反应是在多个因子（又称交联剂）作用下引发, 常见交联剂有醛类, 放射线, 自由基, 二碱基酸, 有机酸, 一些氨基酸, 金属, 醌类。生物体内交联反应关键有三类: （1）Alexander研究表明, 一些化学物质能够使DNA 双链两股发生交联, 并使动物寿命缩短[16]。DNA 双链交联可在DNA 解链时形成“Y”形结构 ,使转录不能顺利进行。（2）胶原纤维间交联可使纤维结缔组织在正常交联基础上过分交联 ,从而使对小分子物质通透性降低 ,可能与结缔组织变性相关 ,从而影响了结缔组织张力及韧性。(3)蛋白质分子交联对机体有更为严重损伤, 这是因为机体交联形成复合物多半是蛋白质, 这种致密聚集物在细胞内外聚集, 多种酶无法将其分解, 妨碍了机体正常功效。故这种交联可能引发多种不良后果而造成衰老 ,其与衰老确切关系尚待深入证实。

总结
“健康与长寿”是生命科学永恒专题, 深入研究衰老机制, 尤其是分子水平方面研究进展, 将为延缓衰老、 延长寿命做出巨大贡献。但现在还没有哪一个学说能令人满意地解释与衰老相关全部生理现象。能够说, 在探索衰老机制方面人类还要走很长路。不过今年来分子生物学技术发展快速, 为从分子水平研究提供了有利条件, 研究者应该熟练掌握相关试验技术, 在前人研究基础上, 不停深入探究衰老机制, 为人类抗衰老, 延寿命打下基础。

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