西尼地平的合成工艺总结.doc

1.硝基苯甲醛法

2.硝基苯乙烯基法

3.氨法

4.酯化法

乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)
在装有搅拌器、 回流冷凝管、 恒压滴液漏斗和温度计500 mL三颈烧瓶中加入乙二醇单甲醚(79 mL, 1 mol)和乙胺(0．5 mL), 搅拌, 加热至75-80℃, 滴加双烯酮(84 g, 1 mol), 保温反应3 h, 减压蒸馏搜集110-117℃/1.87 kPa馏分, 得无色透明液体乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4)(152 g, 95.0%)。1
将乙二醇单甲醚150 mL(1.91 mo1), 三乙胺0.6 mL(0.045mo1)投入反应瓶, 缓慢升温至70-75℃, 滴加双乙烯酮147 mL(1.91 mo1), 滴毕, 继续保温搅拌反应3 h, 减压蒸馏, 搜集120-140℃/15 mmHg之馏份, 得无色透明液体255 mL(267.8g、 1.68mo1), 收率87.7%。2

乙酰乙酸肉桂酯(5)
在与上述相同装置中加入肉桂醇(134 g, 1 mo1)和乙胺(1 mL), 如上操作至保温反应3 h, TLC跟踪反应[展开剂: 甲苯-乙酸乙酯(10: 1)]。减压蒸除低沸点物, 得乙酰乙酸肉桂酯(5)(209.4 g, 95.6%)。直接投入下步反应。1
将肉桂醇75 mL(0.5 mo1)和三乙胺0.3 mL投入反应瓶中, 搅拌下升温至70-75℃, 滴加双乙烯酮46.8 mL(0.6 mo1), 滴毕, 继续保温反应3h, TLC法监测反应终点, 反应毕减压蒸除低沸物, 得棕黄色油状物约120 mL, 收率为89.6%, HPLC确证产品纯度为99.5%。2

2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)
在装有电动搅拌器250 mL反应瓶中加入乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) (80 g, 0.5 mo1), 冰盐浴冷却, 搅拌下缓慢加入硫酸(1 mL), 混匀后加入间硝基苯甲醛(75.5 g, 0.5 mo1), 室温搅拌反应6 h, 析出晶体, 放置过夜。抽滤, 滤饼用95乙醇重结晶, 得2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2)(113.7 g, 77.6%), mp: 66-67℃(文件: 66-68℃)。1
向反应瓶中投入乙酰乙酸甲氧基乙基酯210 mL(0.5 mo1), 搅拌下冰水浴降温至0-5℃, 保持此温度滴加浓硫酸11.2 mL, 滴毕, 加入间硝基苯甲醛105 g (0.7 mo1), 搅拌至溶解, 撤去冰浴, 并加入无水乙醇, 搅匀后, 过滤, 干燥后得白色磷片状固体121 g(0.4 mo1), HPLC确证产品纯度为99.5%, 收率58.6%, mp: 64-66℃。2

3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)
在装有电动搅拌器、 温度计烧瓶中加入乙酰乙酸肉桂酯(5) (43.6 g, 0.2 mo1), 于5℃以下搅拌通氨气, 控制内温不超出10℃, 反应6 h, 加入适量无水乙醇, 搅拌至溶, 于冰箱中冷却析晶, 抽滤, 滤饼真空干燥, 淡黄色针状晶体3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3)(36.5g, 84%), mp: 34-36℃。1
将乙酰乙酸肉桂醇酯150 mL, 投入反应瓶中, 搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气, TLC监测反应终点, 反应毕, 向反应混合物中加入无水乙醇150 mL, 充足搅拌, 微升温使固体溶解, 冷却析晶, 低温过滤, 干燥, 得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯159.4 g(0.73 mo1), mp: 33-35℃, HPLC确证产品纯度为99.5%, 收率73%。2
乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水乙醇(50 mL)中, 搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h, 保温(0-5℃)6 h, 减压抽除未反应氨气, 冷却过夜, 过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯78.6 g, 收率78.9%。5
乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水甲醇(80 mL)中, 搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h, 保温(0-5℃)6 h, 减压抽除未反应氨气, 冷却过夜, 过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯82.5 g, 收率82.8%。5
乙酰乙酸肉桂酯(100 g,0.458 mol)溶于无水正丙醇(45 mL)中, 搅拌下降温至0-5℃并通入干燥氨气3 h, 保温(0-5℃)6 h, 减压抽除未反应氨气, 冷却过夜, 过滤得得3-氨基巴豆酸肉桂醇酯75.2 g, 收率75.5%。5

西尼地平(1)
在装有搅拌器、 温度计、 回流冷凝管三颈烧瓶中加入2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(2) (58.6 g, 0.2 mo1)和3-氨基-2-丁烯酸肉桂酯(3) (43.4 g, 0.2 mo1), 于110-120℃搅拌反应3 h, 加入无水乙醇(50 mL)、 活性炭(0.5 g), 加热回流20 min, 趁热过滤, 于冰箱中冷却析晶。抽滤, 滤饼干燥得西尼地平(1)(83.7 g, 85%), mp: 106-108℃。 1
将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯70 g(0.343 mo1)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯100 g(0.342 mo1)投入反应瓶, 搅拌下缓慢升温至120℃反应3 h, 停止反应, 向反应瓶中加入无水乙醇200 mL, 活性炭2 g, 加热回流15 min, 趁热过滤, 滤液冷却析晶, 过滤, 干燥得粗品102 g, 收率60.6%, HPLC确证产品纯度为98.5%, mp: 105-108℃。 2
将上述粗品102 g, 无水乙醇250 mL, 投入圆底烧瓶中, 升温至回流, 待固体全部溶解后, 降温冷却析晶, 过滤, 干燥得西尼地平原料药之成品81.7 g, HPLC确证产品纯度为99.5%, 收率80.1%, mp: 106-107℃(文件mp: 106-107℃)。 2
将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、 无水乙醇(176 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44 g(0.15 mo1)投入反应瓶中, 回流3 h, 冷却过夜, 过滤, 冷无水乙醇洗涤, 无水乙醇(130 mL)重结晶得西尼地平精品, 为淡黄色晶体, 重量为47.8 g, 收率64.7%, mp: 108-110℃(分解); mp109.5℃。5
将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、 无水甲醇(200 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44 g(0.15 mo1)投入反应瓶中, 回流3 h, 冷却过夜, 过滤, 冷无水甲醇洗涤, 无水甲醇(130 mL)重结晶得西尼地平精品, 为淡黄色晶体, 重量为48.7 g, 收率65.9%, mp: 108-110℃(分解); mp109.5℃。5
将3-氨基巴豆酸肉桂醇酯35.8 g(0.165 mo1)、 无水异丙醇(176 mL)和2-(3-硝基亚苄基)-乙酰乙酸甲氧基乙基酯44 g(0.15 mo1)投入反应瓶中, 回流3 h 冷却过夜, 过滤, 冷无水异丙醇洗涤, 无水异丙醇(125 mL)重结晶得西尼地平精品, 为淡黄色晶体, 重量为49.3 g, 收率66.7%, mp: 108-110℃(分解); mp109.5℃。5

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