新生儿肝内胆汁淤积症.doc

新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）全解
Cirtin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症(NICCD)是一种以黄疸、肝功能异常为主要临床表现的遗传代谢病。作为一种线粒体溶质载体蛋白，citrin在糖有氧分解、糖异生、尿素循环以及蛋白质和核苷酸的合成过程中起重要作用，因此其缺陷可导致复杂多样的代谢絮乱，包括低血糖、高乳酸、高氨血症、低蛋白血症、高脂血症和半乳糖血症等。本病文献报道最早见于2001年，患者以日本人为主，但最近的研究提示在中国，尤其是华南并不罕见，如华南四省区(广东、广西、湖南和香港)的小样本调查结果表明该地区人群的NICCD致病基因携带率竟达1/48。提高对本病的认识、诊断和治疗水平，对于改善患儿临床症状至关重要，应当引起我国儿科临床工作者足够的重视。
　　临床表现
　　总结NICCD主要临床表现：①新生儿或婴儿期起病，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合症表现，部分患儿可有凝血功能障碍，可有白内障等半乳糖血症表现;②血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白 /总蛋白降低，同时有不同程度高血氨、高乳酸血症，往往伴甲胎蛋白明显增高;③血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高;④尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高。
　　鉴别诊断
　　NICCD以肝脏受累为突出临床表现，除了先天性感染外，还需与下列代谢性疾病鉴别：①酪氨酸血症Ⅰ型，也有肝大、黄疸、肝功能异常，但尿液分析以4-羟基苯乳酸和4-羟基苯丙酮酸增高为突出特点，治疗依赖限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊药物，如NTBC，且病程迁延，不能坚持治疗者远期预后也不乐观，容易发展为肝硬化和肝癌。②半乳糖血症，也是新生儿发病，肝大、黄疸、肝功能异常明显，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明显增高，酶学分析1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶(GLAT)或尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶(GALE)活性降低，部分患儿血半乳糖明显增高，而半乳糖-1-磷酸明显减少，提示半乳糖激酶(GALK)缺陷。
　　治疗
　　本病治疗以饮食控制为主。发病过程中的一个关键环节是胆汁淤积导致脂溶性维生素和脂肪酸肠道吸收不良，所以要减少饮食中的长链脂肪酸，代之以吸收不依赖胆汁中的中链脂肪酸，同时注意补充维生素A，D，E，K等脂溶性维生素。半乳糖也会加重肝脏负担，应减少摄入。大量碳水化合物或者静脉应用甘油和果酸制剂都可以加重NICCD病情，甚至可以导致严重的脑水肿，而临床实践中发现富含蛋白质和脂肪的食物具有改善症状的效果。这些经验应该引起临床足够的重视，以免加重病情，甚至造成不必要的纠纷。病情严重者可加用精氨酸控制血氨。丙酮酸钠和枸缘酸钠对于控制高血氨可能有效，但需要积累更多的临床经验。虽然大多数患儿预后良好，但也有少数患儿最终需接受肝脏移植治疗。
　　后话
　　新生儿黄疸临场常见，但遇到黄疸持久不退且有肝功能损害者应想到citrin缺乏。若伴有高血氨和高乳酸血症，同时AFP明显增高，则应从速做血样MS-MS和尿样UP-GC-MS等相关检测，尽早做出NICCD的临床诊断，以便采取针对性措施早期治疗，改善患儿预后。
婴儿胆汁淤积性黄疸须知
全网发布：2011-06-23 21:24 发表者：王建设 (访问人次：3310)
婴儿胆汁淤积性黄疸是指结合胆红素升高引起的黄疸，它具有潜在的危险因素，意味着肝胆功能的异常。早期发现胆汁淤积性黄疸，及早、正确诊断黄疸的病因，对于疾病的治疗和预后有重要意义。
一、病因
胆汁淤积性黄疸需要及时诊断和治疗。区分患儿为胆汁淤积性黄疸还是非胆汁淤积黄疸具有重要意义。复旦大学儿科医院感染科王建设
1月龄胆汁淤积性黄疸的最常见原因是胆道闭锁和婴儿肝炎，其它原因还有：a1抗胰蛋白酶缺乏症、肝外胆道阻塞，如胆总管结石、胆囊管囊肿；代谢异常，如酪氨酸血症、半乳糖血症、甲状腺功能低下；胆汁酸代谢的先天缺陷；Alagille综合症；Citrin缺陷、感染；以及其它少见疾病。
其中由细菌性败血症、半乳糖血症、全垂体功能减退或结石引起的黄疸，为急性起病，容易引起医生和家长的警惕，从而得到早期诊断和治疗。值得注意的是，有一部分胆汁淤积性黄疸患儿因为表现良好，生长正常，往往被认为是生理性黄疸或母乳性黄疸。这些患儿如能及时就诊、得到及早治疗，可改善病情，避免并发症。尤其胆道闭锁患儿，如果在45-60天内实施手术，可以重建胆汁流、达到肝脏最长期存活。
二．对黄疸患儿的初步评估
1、黄疸，白色大便和/或深色尿液提示可能存在胆汁淤积性黄疸
婴儿排出白色便提示可能存在胆汁淤积，尤其持续白便具有高度特异性。值得注意的是，有文献报道少数新生儿虽排出白色大便，但白便次数少于3次，经检查，这些新生儿并不存在肝脏疾病。由于疾病的动态性，部分患儿可能在疾病早期大便颜色无异常，如胆道闭锁患儿早期为不完全闭锁，可能大便颜色正常。而且由于导致黄疸的病因不同，大便颜色也不相同。
深色尿液也是结合胆红素升高的一个非特异性表现。
如果健康足月新生儿黄疸伴白便或黄疸持续存在超过3周龄时，应进一步检测结合胆红素是否升高。
2、总胆红素和直接胆红素的测定
结合或非结合胆红素升高均可导致婴儿黄疸，因此检测分析血清胆红素对于区分黄疸病因具有重要作用。
2周龄婴儿发现黄疸，应该检测总胆红素（TB）和直接胆红素(DB)以进行临床评估。母乳喂养的患儿如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确切监护，可以在3周龄时复诊。如黄疸持续存在，则进行总胆红素和直接胆红素的测定。TB<5mg/dL时， DB>1.0mg/dL；或TB>5mg/dL, DB占TB的比例>20%均为异常
三、对结合胆红素升高的婴儿的初步评估
结合胆红素升高表明存在胆汁淤积,需要对病因进行完整的诊断性评估。评估的目标是：确定胆汁淤积的病因，至少要能排除胆道闭锁。
1、病史和体格检查对于结合胆红素升高患儿的评估意义
项目
特殊问题
意义
病史
父母或同胞之间是否出现同样情况
如父母有类似情况，提示常染色体显性遗传疾病；如出现在兄弟姐妹之间提示遗传性疾病或非遗传性疾病如：α-1AT缺乏、进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）、Alagille综合征、囊性纤维化（CF）

血缘关系
是否存在常染色体隐性遗传疾病？

宫内感染对婴儿的影响  
TORCH感染、HBV、其它

妊娠胆汁淤积
家族性进行性肝内胆汁淤积

胎儿超声发现
有否胆总管囊肿和肠道异常

ABO血型或Rh血型不合
溶血

出生体重
小于胎龄儿要着重考虑胆道闭锁

新生儿感染（尿路感染、败血症、病毒感染）
常有结合胆红素升高

喂养史和体重增长情况
婴肝可以导致生长发育迟缓（FTT）；代谢性疾病可导致厌食、FTT和黄疸

肠道病史—呕吐和排便
呕吐：代谢性疾病、幽门狭窄、肠梗阻；排便延迟：CF、甲低；
腹泻：感染、代谢性疾病、PFIC1、CF
白陶土样便：胆道闭锁

营养来源
母乳或配方乳品；
配方奶粉：含半乳糖—半乳糖血症
          含果糖或蔗糖—遗传性果糖不耐受

情绪异常
易激惹：可能与代谢性疾病有关
嗜睡：甲低或全垂体功能减退

尿色
深色尿提示结合胆红素升高

大便颜色
白色或陶土样便提示胆汁淤积，注意排除胆道闭锁

过量出血
凝血异常、Vk缺乏
体格检查
生命体征；体重、身高、头围；健康状况整体评价；
营养状况评价
是否存在急性疾病

五官检查
有否Alagille综合征表现；有否巩膜黄染；眼底镜检查（有否宫内感染），裂隙灯检查是否有Alagille或白内障；是否婴儿鼻漏

胸部和心脏检查
肺炎：提示感染引起黄疸
心衰：充血性肝病
心脏杂音或其它先天性心脏疾病：胆道闭锁或Alagille综合征

腹部检查
腹胀、腹水、腹壁静脉曲张；
肝脏大小、质地；脾脏大小、质地；
有否肿块、脐疝

观察尿布
深黄色尿液提示结合胆红素升高
白色或陶土样便：胆汁淤积，注意排除胆道闭锁

皮肤

神经系统
有否外伤、瘀点、皮疹

总体评估精力、发音语调、协调能力等

2、半乳糖血症和甲状腺功能低下患儿，应评估或重复进行新生儿筛查，这些疾病需要尽快处理以避免后遗症。此外应该注意到，胆汁淤积症患儿尽管得到确诊，仍然有存在其它疾病的可能性。如果按照初步诊断经适当治疗后黄疸仍不缓解，应当考虑应用其它方法进一步评估。
3、超声检查
超声检查有助于鉴别解剖结构异常，如胆总管囊肿等。经超声检查发现胆囊较小或缺如提示肝外胆道阻塞，但是超声检查的敏感度只有73%，所以不能仅凭超声结果来排除肝外胆道阻塞。超声发现“三角征”(肝门部纤维块)有助于诊断肝外胆道闭锁。但是这项技术还依赖于操作者的技术水平和经验。
对于不明病因导致的胆汁淤积症，推荐使用超声检查来进行评估和协助诊断。
4、GGT(γ-谷氨酰转肽酶)
GGT曾经被用于鉴别胆道闭锁和婴肝，特别是年长的胆汁淤积婴儿低GGT有助于帮助排除梗阻；低GGT伴AKP升高提示遗传性或代谢性疾病导致的肝内胆汁淤积。GGT升高的程度对于区别胆汁淤积的病因没有帮助。
四、对胆汁淤积性黄疸患儿的进一步评估
胆汁淤积性黄疸主要应区分肝细胞性胆汁淤积和梗阻性胆汁淤积；区分是生理性胆汁淤积还是解剖结构异常导致的胆汁淤积；需要用药物治疗还是手术处理。
有价值的检测方法包括：经皮肝穿刺活检、核素扫描、十二指肠抽吸液分析等。
1、经皮肝穿刺活检
经皮肝穿活检安全快速，有利于提供特异性诊断。50%-99%的胆道闭锁患者通过肝穿活检得到正确诊断。肝活检诊断胆道闭锁（BA）的敏感度为99%，特异度为92%，诊断婴肝的特异性略低。需要注意的是，由于疾病的表现随时间而不同，肝活检在新生儿胆汁淤积的诊断中会受到疾病动态性的影响。在胆道闭锁病程的早期进行肝活检可能难以与婴肝相鉴别。
肝活检可见肝内胆管的胆汁淤积和损伤，能够提供特异性的诊断依据。例如， a1抗胰蛋白酶缺乏症，PAS阳性；Alagille综合征可见胆管缺乏；硬化性胆管炎存在胆管坏死性损害；还可发现其它代谢和储积性疾病的特征性表现。
对不能确定病因的胆汁淤积施行经皮肝穿刺活检，由具有专业儿科肝病经验的病理学家对病理结果进行描述。在病程早期进行（小于6周龄）肝穿，如果病理结果不够明确，需要重复肝穿。
2、核素扫描
静脉注入的放射性物质在预期的时间内排入肠道，如注入24小时后在肠道扫描区域没有显影，提示胆道阻塞或肝细胞性功能障碍。
核素扫描诊断胆道闭锁的敏感性较高，完全胆道梗阻的患儿根本不排泄放射性物质。核素扫描诊断胆道闭锁或其它阻塞性疾病的特异度较低，一些解剖结构正常的患儿也有不排泄示踪剂的现象。
尽管核素扫描有较高的敏感度，但是耗费时间、价格昂贵，存在假阳性和假阴性结果，所以胆汁淤积指南委员会认为，只有在其它方法不能排除胆道阻塞的情况下，核素扫描才有一定价值。
3、十二指肠液抽吸分析
通过置管或激发试验，收集十二指肠液，分析胆红素浓度，如果抽吸液的胆红素浓度低于血清胆红素浓度为阳性结果。少量文献认为十二指肠抽吸液分析胆红素浓度以诊断胆道阻塞。十二指肠抽吸液分析方法敏感度与核素扫描相似，且技术要求不高、价格便宜。但是因为该技术耗费时间、侵入性、不方便，所以应用不广泛。
指南认为，如果其它方法不能发现胆道阻塞，可考虑进行十二指肠抽吸液分析。
4、磁共振胰胆管显像 （MRCP）
MRCP需要深度镇静或全麻以及先进的技术、丰富的临床经验来评价胆汁淤积症，委员会认为本方法不作为常规使用。
5、内镜下逆行胰胆管造影（ERCP）
这项技术在分析较小婴儿胆汁淤积中得到越来越多的应用。ERCP是内镜插管到胆道以及肝胰壶腹，并注入对比造影剂，使胆管系统显影，病人需要全麻。小型儿科侧视十二指肠镜推进了这项技术在小婴儿中的推广。有较高的敏感性和特异性。
由于设备费用问题以及操作需要专业技术两方面的限制，使得ERCP应用较少。在施行ERCP之前，应先进行肝穿活检。由于ERCP能够明确新生儿胆汁淤积的原因，避免腹部探查手术，所以在有专业人员和设备的情况下，可对小婴儿实施ERCP。
五、总结
识别大于2周龄患儿的黄疸、发现便/尿异常有助于及早发现病情，及时诊断。如果按照初步诊断经过适当治疗，病情未改善，应进一步完整评估。即使患儿外观表现较好，也应及时评估，因为这些患儿可能存在严重的、需紧急治疗的疾病，如肝外胆道阻塞等。如果能够早期诊断并进行手术治疗，患者肝脏可以获得较长期存活。
胆汁淤积症的实验室检查应包括直接胆红素。如果TB<5mg/dl,而DB>1.0mg/dl,或者TB>5mg/dl,而DB>20%,应该考虑为异常。2周龄的婴儿发现黄疸，应该检测TB和DB以进行临床评估，对于母乳喂养的患儿，如果无其它病史（没有深色尿和浅色大便），体检正常，并能够确监护，可以在3周龄时复诊，如果黄疸持续存在，应检测TB和DB。

肝穿刺活检诊断准确性最高。但是由于肝外胆道闭锁具有进展性和动态发展的特点，经皮肝穿刺活检也可能出现漏诊。
核素扫描可排除肝外胆道阻塞。
超声用来排除解剖学异常，随着影像学研究的进一步发展，如果“三角征”（肝门部纤维块）能够得到确证，超声可能会有更多的用途
ERCP可以在设备状况良好以及拥有富有经验的儿童胃肠科医师的诊疗中心应用。
MRCP的应用情况分析还较少。
十二指肠抽吸液分析或激发试验应用于偏远地区的患儿或无其它检测条件时。
总之，新生儿胆汁淤积症需要较快诊断，以达到较好的治疗效果，改善病人预后。指南有助于临床医师的诊断。在评估过程中，临床医师不应仅靠单一检测方法来确定导致胆汁淤积的病因；对病人保持警觉，及时发现黄疸，结合实际情况，选择合适的、节省时间的诊断方法；及时向上级医师汇报病情，及时转诊，以得到明确的诊断和及时的治疗。此外，本领域的科研工作也有待进一步深化和发展。

Citrin缺陷的疾病谱
citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency,NICCD）
Tomomasa等于2001年发现一例16岁CTLN2患者在婴儿时期曾有过短暂的低蛋白血症和黄疸病史，同年Ohura等在胆汁淤积症伴多种氨基酸（包括瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸）异常的婴儿患者中发现存在与CTLN2相同的SLC25A13基因突变。从而将NICCD和CTLN2两种疾病结合起来。                     
NICCD的特点是新生儿或婴儿时期发病，发病年龄多在2月龄以内，很少晚于5月龄发病。男女性别比例无差异，孕周及胎次与本病关系不大。平均出生体重低于正常，原因可能是citrin缺陷从宫内时期就开始起到影响作用。
NICCD特征性表现是胆汁淤积性黄疸，可伴有肝肿大、肝功能损害和肝脏脂肪变性以及由于代谢异常所引起的多种生化指标异常，如血清总胆汁酸、结合胆红素升高；转氨酶浓度轻度升高，AST升高的水平高于ALT升高的水平；血清总蛋白降低、低血糖、半乳糖血症、凝血功能异常等。NICCD还有其它多种非特异的临床表现，包括喂养困难、生长发育迟缓、皮下出血、溶血性贫血、低血糖惊厥、水样腹泻、嗜睡等，这些患儿可能不以黄疸、肝功能损伤而就诊，如Tomomasa等报道1例患儿以腹胀、腹水就诊，未见明显黄疸。经检查发现患儿血总胆红素和直接胆红素轻度升高，凝血酶原时间延长，低蛋白血症，血氨水平升高，存在肝功能损害和氨基酸谱异常[13]，经基因检测证实为citrin缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症。
NICCD患儿的另一特点氨基酸谱的异常。绝大多数患儿存在氨基酸血症，如瓜氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸等的升高。患儿氨基酸谱的升高有一定的特点，由于母体对胎儿氨基酸和葡萄糖的调节作用在胎儿出生后立即停止，所以患儿生后5天瓜氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、精氨酸和苏氨酸升高。其中瓜氨酸的升高时间最早。多数NICCD患儿瓜氨酸水平升高较对照组升高2 SD，但也有患儿的瓜氨酸水平仅略微升高，进一步观察发现这些患儿的各种氨基酸水平均低，采用瓜氨酸/总氨基酸比值进行比较，NICCD高于对照组+3 SD，可见瓜氨酸水平仍然相对升高。NICCD患儿在1月龄复查氨基酸谱，瓜氨酸和半乳糖、胆汁酸的水平较出生5天时的水平更高。随访发现，1岁后患儿氨基酸水平可逐渐恢复正常。少数患儿未检测到氨基酸血症，可能是由于氨基酸血症较为短暂，患儿就诊时氨基酸谱已恢复正常。
NICCD肝组织病理学可见弥漫肝细胞微泡或大泡状脂肪变性，胆管扩张，内有淤积的胆汁，轻到中度纤维化，个别患者可见肝门处淋巴细胞浸润及肝巨细胞转化。
NICCD目前尚无确切的诊断指标，如发现肝内胆汁淤积的患儿，伴有肝脏肿大，肝功能损伤，AST/ALT比值升高，低蛋白血症、低血糖、凝血功能异常等生化指标的异常，质谱分析提示氨基酸的异常，肝活检提示脂肪变性，则高度怀疑NICCD，对患儿进行SLC25A13基因检测可以确诊。
早期检出NICCD患儿，有助于减少白内障、出血、营养吸收障碍等并发症。新生儿筛查可以提供早期检出患儿的机会。Ohoura 等通过临床回顾性分析发现，约40%的患儿在新生儿筛查中发现异常指标，如半乳糖血症、蛋氨酸血症、丙氨酸血症等。部分患儿出现瓜氨酸血症和高胆红素血症后，很快出现血游离肉碱、C2—肉碱、长链酰基肉碱的升高，这些异常ALT/AST比值升高之前即可出现。因此血串联质谱的分析可为临床的诊断提供一定的参考作用。
另一有助于诊断的方法是Western Blot。由于citrin不仅存在于肝组织，在肾脏、心脏和淋巴细胞中也有表达，当SLC25A3基因发生突变时，外周淋巴细胞中citrin蛋白缺乏。D.Tokuhara 等采集外周静脉血淋巴细胞，用western blot方法检测citrin缺陷症，发现NICCD纯合或复合杂合突变患儿citrin蛋白缺乏，而无突变的对照组citrin蛋白正常存在，因此有助于NICCD的诊断。Western blot方法较基因分析更为简便，有更强的可行性。如果把基因检测与citrin蛋白检测相结合，可以有效弥补基因分析的不足之处。
NICCD的治疗主要包括饮食调整和对症治疗。由于乳糖对于NICCD患儿可能是一种毒性物质，当黄疸持续时，应该避免摄入乳糖，并给予高蛋白低碳水化合物食品。积极预防胆汁淤积并发症，如营养不良和维生素K缺乏，给予富含中联脂肪酸配方奶粉，并补充脂溶性维生素；如果胆汁淤积持续存在，需要反复检测PT，如PT延长，需及时补充维生素K，病情严重发生大量出血者可给予新鲜冻干血浆；熊去氧胆酸和苯巴比妥可用于利胆和控制瘙痒；确诊为NICCD的患儿，即使新生儿筛查阴性，也需要进行半乳糖水平检测，以预防白内障的发生。NICCD患儿通过饮食调整及对症治疗，多能取得良好效果，患儿的症状和体征在1岁前多数能够自然缓解，实验室指标逐步恢复正常。
NICCD病程多为自限性，预后较好。但是并非所有NICCD患儿都取得良好预后。Tamamori等报道1例NICCD患儿尽管经过积极治疗仍然发展为肝衰竭，最终于患儿10月龄时进行了肝脏移植。Yeh 等观察到在103例患者中，3例NICCD患者发展为肝衰竭。而且已经证实部分纯合突变的NICCD患儿症状缓解十到数十年后发展为致命性的CTLN2，或者在症状缓解后出现其它异常，如低血糖酮症、智能发育的短暂落后，以及癫痫发作、胰腺炎、高蛋白饮食嗜好等其它类似于CTLN2的表现，因此对NICCD患儿进行长期密切的随访尤为重要，有利于及早发现异常情况，及时采取干预措施。
三、以生长迟缓和出血为主要表现的citrin缺陷症
随着对Citrin缺陷症认识的加深，一些表现特殊的病例也逐渐报道。Dimmock等发现一例特殊表现的Citrin缺陷症。患儿新生儿筛查无异常，新生儿期未出现胆汁淤积，发育正常；2月龄时注意到生长发育迟缓，以胃食管返流收入院，给予雷尼替丁和胃复安，未见明显好转。7月龄时发生出血，血红蛋白2g/L, 给予新鲜冻干血浆和浓缩红细胞治疗；8月龄时口腔渗出性出血，检查发现凝血酶原时间轻度延长（PT15.4s），部分凝血活酶时间延长（36.7s），血白蛋白值低于正常（3.2g/L），血红蛋白（7g/dl），肝功能指标正常，腹部CT扫描未见异常。9月龄时患儿又因便血及直肠大出血入院，PT延长（19.4s），APTT检测凝血因子Ⅱ、Ⅴ低于正常值，伴明显的生长发育迟缓，白蛋白明显降低（28g/L）,但肝转氨酶一直在正常范围，同时存在明显的生长发育迟缓。为了查出生长发育迟缓的原因，对患儿进行了血氨基酸分析，发现瓜氨酸、蛋氨酸、苏氨酸、丝氨酸等氨基酸血症，因此考虑到citrin缺陷症的可能；经蛋白质印记方法（Western blotting）发现citrin蛋白缺乏，基因检测发现SLC25A13的突变，确定为citrin缺陷症。给予高蛋白、低碳水化合物等饮食调整和对症治疗，患儿生长迟缓和出血症状得到缓解。
与其它出现肝内胆汁淤积症的NICCD不同，本例患儿在6月龄前始终未出现胆汁淤积的表现，疾病早期也未见实验室检查的多种生化指标异常等NICCD的表现，可能是患者代偿功能良好而未出现典型的NICCD表现，由于本例尚属于个案报道，还不能确定患儿特殊的临床表现是citrin缺陷症的新的表型，其发病机制有待于进一步观察和研究但该病例的报道在临床症状和鉴别诊断学方面有一定的借鉴意义，一方面，提示了Citrin缺陷症在婴儿时期症状的多样性；另一方面，对于生长发育迟缓的患儿，如果排除了能量摄入不足等原因，还应考虑到其它少见疾病如citrin缺陷症。
四、Citrin缺陷症的疾病演变
虽然NICCD和CTLN2的发病年龄、性别比例、首发症状、临床表现、一些实验室指标（肝脏ASS活性、AFP、PSTI等）以及治疗方案和预后有着明显的差异，但两者之间有着密切关系，共同存在SLC25A13基因突变，瓜氨酸的异常升高、肝脏脂肪变性，而且部分NICCD患儿在1岁症状缓解后又出现与CTLN2类似的胰腺炎、精神神经症状、特殊饮食嗜好，甚至在十年或数十年后发展为CTLN2，表明两者之间有着渐进性演变的关系。2002年Saheki等对Citrin缺陷症的发病机制进行研究，认为NICCD患儿机体存在一定的适应或代偿机制，在症状缓解后，部分患者可以表现为健康状态，而受环境、饮食结构或个体素质等因素的影响，有些患者机体适应机制受损或代偿机制失调，导致发展为CTLN2。

五、展望
随着研究的深入，citrin缺陷症的疾病谱在不断扩展，发现其临床表现呈多样化趋势，目前citrin缺陷症的确诊手段还是依靠基因分析。因此需要对这种疾病进一步关注，寻找临床特征，为诊断提供确切的依据，并深入研究其发病机理和临床特征，寻找疾病之间互相转化的机制，预防严重疾病的发生，提高患者的诊断率和疗效。

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