酶抑制剂共识.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,浙江大学医学院附属第一医院呼吸科,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,-,内酰胺酶抑制剂合剂专家共识,浅读,浙江省新华医院呼吸科 江劲,1,革兰阴性菌分离率,70%,CHINET 2005-2016,2,肠杆菌科细菌耐药现状,2016CHINET,3,非发酵菌耐药现状,2016CHINET,4,-,内酰胺酶是最重要的耐药机制,N Engl J Med.2008;358:1271-81.,Current Opinion in Microbiology.2010,13:558-64,5,1944,年首次报导葡萄球菌可产生,-,内酰胺酶,，而现知超过,90%,金葡菌株可产生,-,内酰胺酶,1965,年首次从革兰阴性菌中分离鉴定,TEM-1,1970,年发现,TEM-1,和,TEM-2,可通过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌,属,此后,-,内酰胺酶的种类和数量不断增加,-,内酰胺酶发现简史,6,超广谱,-,内酰胺酶,（,ESBLs,）,ESBLs,是由质粒介导的,-,内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等,-,内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。,ESBLs,多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见,-,内酰胺类/-,内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,真实,伪装,7,头孢菌素酶（,AmpC),AmpC,酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被,-,内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分布于不同细菌中,诱导性,AmpC,酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等,非诱导性,AmpC,酶,常由质粒携带，,存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受,-,内酰胺类抗生素,等诱导,8,AmpC,酶,流行现状,全国,10,家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，,AmpC,酶阳性为,13.3%其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高,AmpC,阳性菌株对,-,内酰胺类药物耐药率超过,50%,，显著高于非产酶株。,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,9,碳青霉烯酶流行现状,产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括,A,类,KPC,酶，和,B,类金属酶,IMP,及,VIM,，,NDM-1,，以及,D,类的,OXA-23,和,OXA-48,中国,CRE产生,最主要的碳青霉烯水解酶为,KPC-2,，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区发生率达,30%,左右,-,内酰胺类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,10,bla,KPC,菌株分布及基因型,bla,KPC,基因型,KPC-1,/2,菌 株 分 布,KPC-2,2,KPC-3,KPC-4,.,肺炎克雷伯菌,沙门菌,产酸克雷伯菌,枸橼酸杆菌,铜绿假单胞菌,大肠埃,希,菌,鲍曼不动杆菌,肠杆菌科,阴沟肠杆菌,非发酵菌,www.lahey.org/studies/,以,KPC-2,和,KPC-3,型最为流行,11,2005-2016 CHINET,Carbapenem resistance rate,of K.pneumoniae,（,%,）,ime,12,应对,-,内酰胺抗生素耐药策略,开发对,-,内酰胺酶更稳定的抗生素,头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）,碳青霉烯类,开发,-,内酰胺酶抑制剂的复合制剂,开发其他抗菌药物（替加环素等）,利用抗菌药物的,PK/PD,参数设计给药方案,13,-,内酰胺酶抑制剂,抑制耐药菌产生的,-,内酰胺酶,常与,-,内酰胺类抗生素联合使用,能使抗生素中的,-,内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用,根据,-,内酰胺酶抑制剂的结构,分为含有,-,内酰胺环结构的抑制剂,不含,-,内酰胺环结构的抑制剂,中国抗生素杂志,.2013;38(11):805-809,14,主要的,-,内酰胺酶抑制剂,常用的,-,内酰胺酶抑制剂主要有,：,克拉维酸,、舒巴坦、三唑巴,坦,三,者均,含有,-,内酰胺环结构,，为不可逆竞争性化学合成,抑制剂,常用的,-,内酰胺酶抑制剂,氧青霉烷类,克拉维酸,青霉类,舒巴坦 他唑巴坦,中国抗生素杂志,.2013;38(11):805-809,15,克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较,3,种酶抑制剂的特性比较,酶抑制剂,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导酶产生,他唑巴坦,+,+,+,+,克拉维酸,+,+,+,+,舒巴坦,+,+,+,+,中国临床药学杂志,.1999;8:77-79.,舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同,他唑巴,坦的抑酶强度、稳定性较好,克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小,16,FEMS Microbiol Lett.1999 Jul 1;176(1):11-5.,30,42,4,36,56,154,11.5,179,大肠,(,产,TEM-1),大肠,(,产,K-1),肺克,(,产,TEM-1),肺克,(,产,K-1),膜穿透系数,*,*,：,膜通透系数值越低表明通过外膜的能力越强,酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别,舒巴坦,他唑巴坦,17,被,抑,制,不,动,杆,菌,累,计,%,舒巴坦的浓度,g/ml,FASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259.,舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌,18,微弱,的抗菌作用,，对多数质粒介导的和部分染色体介导的,-,内酰胺酶有强大的,抑制作用,舒巴坦对不动杆菌属具良好,抗菌活性,抑,酶作用：他唑巴坦,克拉维酸,舒巴坦,抗菌,作用主要取决于,内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性,不,增加,不良反应,三种常用,-,内酰胺酶抑制剂作用特点,19,-,内酰胺,/-,内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则,-,内酰胺类本身具有较强的,抗菌活性、特殊,的,抗菌谱,-,内酰胺类已在临床广泛,应用，细菌,耐药机制主要由于产生,-,内酰胺,酶,-,内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化,-,内酰胺类,与酶抑制,剂的药代动力学特征基本吻合,药物相互作用与安全性,20,临床常用,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,临床常用,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂,酶抑制剂,-,内酰胺药物,商品名,剂型,舒巴坦,头孢哌酮,舒普深,IV,克拉维酸,替卡西林,特美汀,IV,舒巴坦,氨苄西林,优立新,PO,IV,克拉维酸,阿莫西林,力百汀,PO,IV,他唑巴坦,哌拉西林,特治星,IV,常用,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症,适应症,头孢哌酮,/,舒巴坦,氨苄西林,/,舒巴坦,替卡西林,/,克拉维酸,阿莫西林,/,克拉维酸,哌拉西林,/,他唑巴坦,上呼吸道感染,下呼吸道感染,尿路感染,腹腔感染,妇科感染,皮肤及软组织感染,骨及关节感染,败血症,21,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用,细菌,氨苄西林,/,舒巴坦,阿莫西林,/,克拉维酸,替卡西林,/,克拉维酸,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢哌酮,/,舒巴坦,链球菌,+,+,+,+,+,甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌,+,+,+,+,+,卡他莫拉菌,+,+,+,+,+,流感嗜血杆菌,+,+,+,+,+,大肠埃希菌,+,+,+,+,+,肺炎克雷伯菌,+,+,+,+,+,肠杆菌属,-,+,+,+,+,铜绿假单胞菌,-,-,+,+,+,嗜麦芽窄食单胞菌,-,-,+,-,+,22,-,内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数,药物,剂量（,g,）,血峰浓度（,g/ml,）,清除半衰期（,h,）,蛋白结合率（,%,）,肾清除率（,%,）,氨苄西林,/,舒巴坦,2/1,109-150/,48-88,0.75/1,21/23,75-85/,75-85(8h),哌拉西林,/,他唑巴坦,4/0.5,298/34,0.7-1.2/,0.7-1.2,30/30,69/80,替卡西林,/,克拉维酸,3/0.1,330/8,1.1/1.1,45/25,60-70/,35-45,阿莫西林,/,克拉维酸,2/1,42.6/-,1.3/1,18/25,60/50(8h),头孢哌酮,/,舒巴坦,1/1,88-109/,34-40,1.18/1,87/40,25/84,23,-,内酰胺酶抑制剂合剂的临床适应证,产,内酰胺酶细菌感染,轻、中、重度感染的经验治疗,需氧菌与厌氧菌的混合感染,口服制剂也可用于社区常见感染的治疗,24,BLICs,在社区获得性肺炎的应用,阿莫西林,/,克拉维酸、氨苄西林,/,舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案,阿莫西林,/,克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯,25,对于,早发性医院获得性肺炎,，肠杆菌科,细菌、流感嗜血杆菌、肺链为,最常见病原菌，,阿莫西林,/,克拉维酸、氨苄西林,/,舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；,晚发性医院获得性肺炎,，,经验性治疗常需覆盖假单胞菌,、不动杆菌,，头孢哌酮,/,舒巴坦、哌拉西林,/,他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要的选择,BLICs,在医院获得性肺炎感染的应用,26,根据,2010,版,IDSA,复杂腹腔感染诊指南及国家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，,一般推荐代头孢菌素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合制剂，,重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或内酰胺酶抑制剂复合制剂。,哌拉西林,/,他唑巴坦、头孢哌酮,/,舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。,BLICs,在,腹腔,感染的应用,-,内酰胺酶类,/-,内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识,27,BLICs,在粒缺伴发热的应用,低危患者：口服阿莫西林,-,克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉,高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：,头孢哌酮,/,舒巴坦、,哌拉西林,/,他唑巴坦或碳青霉烯,初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌,中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南,.,中华血液学杂志,2012,28,BLICs,在尿路感染的应用,静脉：,头孢哌酮舒巴坦,、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸,口服：阿莫西林克拉维酸,林泉，等,.,成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析,.,中华医院感染学杂志,.2014;24(5):1107-1109,病原菌构成比（,%,）,29,BLICs,在盆腔感染的应用,比例（,%,）,中华医院感染学杂志,.2014;15,30,根据药敏选,含舒巴坦合剂,或碳青霉烯类,多重耐药,(MDR),敏感的,内酰胺类或其他抗菌药，,如舒普深,非多重耐药,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择,舒巴坦或,含舒巴坦合剂,、多粘菌素或替加环素,为基础的联合治疗,XDR/PDRAB,2011,年,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,BLICs,在不动杆菌治疗的应用,31,CRRAB,感染：常采用联合治疗方案,高,剂量舒巴坦制剂,是,基础,（头孢哌酮,/,舒巴坦,1,：,1 2gq6h,）,根据感染部位联合不同的药物,（中枢感染、血流感染：优先联合多粘菌素；,腹腔感染：可以联合替加环素）,人工材料去除是治疗成功的重要措施,选自第五届阴性菌感染诊治高峰论坛俞云松教授,PPT,32,BLICs,在铜绿假单胞菌治疗的应用,青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林,头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟,酶抑制剂合剂：,头孢哌酮,-,舒巴坦,哌拉西林,-,他唑巴坦,替卡西林,-,克拉维酸,碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南,氟喹诺酮类：环丙沙星,氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素,33,TMP-SMZ,左氧氟沙星,米诺环素,头孢哌酮,/,舒巴坦,替卡西林,/,克拉维酸,替加环素,黏菌素,莫西沙星,BLICs,在嗜麦芽的临床应用,34,联合治疗,常以,SMZ-TMP,为基础，联合头孢哌酮,/,舒巴坦氟喹诺酮类、替卡西林,/,克拉维酸,重症患者可选择头孢哌酮,/,舒巴坦联合喹诺酮,不能耐受,SMZ-TMP,患者最常用联合药物头孢哌酮,/,舒巴坦、氟喹诺酮类,35,BLICs,在产,ESBLs,肠杆菌科细菌中的应用,尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的内酰胺类,/,内酰胺酶抑制剂合剂,，,疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素,重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素,36,舒普深,亚胺培南,美罗培南,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,替加环素,大肠埃希菌,5.7,1.3,1.8,4,27.2,26.2,0.4,肺炎克雷伯菌,21.1,15.4,17.9,18.9,26.5,31.5,6.1,肠杆菌属,8.4,4.2,3.8,8.7,10.2,28.2,5.1,肠杆菌科,10.9,7,7.2,9.4,23.4,26.4,3.3,铜绿假单胞菌,17.5,28.7,25.3,13.8,15.7,16.8,CLSI,无推荐,不动杆菌,43,67.4,71,66.9,69.1,70.7,6.6,嗜麦芽窄食单胞菌,19.6,CLSI,无推荐,CLSI,无推荐,CLSI,无推荐,CLSI,无推荐,31.6,非发酵菌,29.8,52.7,47.8,38.5,47.4,42.4,院内常见,G菌耐药率排名,2016,年,CHINET,绿色表示耐药率,30%,CLSI,（,Clinical and Laboratory Standards Institute,）美国,【,临床实验室标准化协会,】,卫生部,84,号令：超过,30%,，应当及时预警；超过,40%,，应慎重经验用药；,超过,50%,，应参照药敏结果选用；超过,75%,，暂停针对此目标细菌的临床应用。,37,总结,BLICs,是有效,的对抗,-,内酰胺酶介导耐药的,策略,BLICs,组方应符合相应的原则,BLICs,对,临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用,BLICs,是,耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、泌尿系统等多部位感染的重要选择药物,38,