固体制剂质量管理.pptx

目录目录技术，经验，风险技术，经验，风险GMP，法规，监管，法规，监管质量管理体系质量管理体系技术，经验，风险技术，经验，风险-传统看固体制剂生产传统看固体制剂生产固体制剂介绍固体制剂介绍最受欢迎的制剂最受欢迎的制剂易于携带，储存易于携带，储存占用空间小占用空间小质量稳定质量稳定不易污染不易污染易于识别易于识别多样性多样性固体制剂介绍固体制剂介绍 片剂片剂-速释片，缓释片，肠溶片速释片，缓释片，肠溶片.-口服片，溶液片，泡腾片口服片，溶液片，泡腾片.-缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片缓释衣片，薄膜衣片，糖衣片胶囊剂胶囊剂-硬胶囊，软胶囊硬胶囊，软胶囊其他其他-粉末，颗粒，微丸粉末，颗粒，微丸常见工艺流程常见工艺流程活性成分活性成分辅料辅料称量称量/确认确认溶剂溶剂过筛过筛干混干混制粒制粒干燥干燥整粒整粒润滑润滑/混合混合灌胶囊灌胶囊压片压片粉末装袋粉末装袋包衣包衣配液配液取样检验取样检验片剂工艺片剂工艺制粒制粒湿法制粒湿法制粒干法制粒干法制粒一步制粒一步制粒压片压片直接压片直接压片制粒制粒+压片压片多层压片多层压片缓释片缓释片蜡质蜡质亲水凝胶亲水凝胶包衣包衣糖衣糖衣肠溶衣肠溶衣薄膜衣薄膜衣干燥干燥烘房干燥烘房干燥流化床干燥流化床干燥微波干燥微波干燥固体制剂主要特点固体制剂主要特点主要特点主要特点通常对于粉末作为加工对象通常对于粉末作为加工对象通常多品种同车间生产通常多品种同车间生产通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐通常工艺涉及多个步骤，较为繁琐固体制剂工艺现状固体制剂工艺现状主要工艺特点主要工艺特点多数采用传统经典工艺多数采用传统经典工艺通常涉及多个物料通常涉及多个物料通常处方，工艺依赖于经验进行设计通常处方，工艺依赖于经验进行设计有时需要超级操作工有时需要超级操作工生产过程望闻问切生产过程望闻问切 很重要很重要清洁程序相对较为复杂清洁程序相对较为复杂固体制剂主要风险固体制剂主要风险交叉污染交叉污染-粉尘无法有效控制粉尘无法有效控制 -清洁程序无法有效清洁清洁程序无法有效清洁工艺失败工艺失败-工艺处方缺乏研究工艺处方缺乏研究 -物料变化缺乏评估物料变化缺乏评估 -员工操作标准不同员工操作标准不同固体制剂质量管理固体制剂质量管理传统人机料法环分析传统人机料法环分析设施设施设备设备产品产品特性特性工艺工艺流程流程操作操作方法方法人员人员素质素质设施设备设施设备-固体制剂厂房设计固体制剂厂房设计表面易于清洁表面易于清洁减少粉尘聚集减少粉尘聚集HVAC 压差控制压差控制良好的人流物流设计良好的人流物流设计充足储存空间充足储存空间环境温湿度控制环境温湿度控制设施设备设施设备-固体制剂厂房设计固体制剂厂房设计车间布局应符合工艺流程逻辑车间布局应符合工艺流程逻辑工艺流程工艺流程工艺能力工艺能力精益设计精益设计特别注意！特别注意！物流物流产品流产品流人流人流废品流废品流周全考虑特殊情况，例如集中运输周全考虑特殊情况，例如集中运输“质量来源于设计质量来源于设计”设施设备设施设备-空调系统空调系统HVAC 系统系统气流方式气流方式扑尘方式扑尘方式换气次数换气次数 WHO HVAC指南指南设施设备设施设备-其他设施其他设施电力系统电力系统水系统水系统压缩空气压缩空气真空系统真空系统其他气体其他气体蒸汽蒸汽排水系统排水系统支持系支持系统重要性有重要性有时会被忽略会被忽略设施设备设施设备-制剂设备制剂设备设备可靠设备可靠易于清洁易于清洁重复生产重复生产设备能力设备能力供应商能力供应商能力设备确认设备确认工艺验证工艺验证商业化生产商业化生产设施设备设施设备-制剂设备制剂设备充分的记录！充分的记录！预防性维修预防性维修计划，执行记录，结果计划，执行记录，结果非正常维修非正常维修紧急维修紧急维修偏差记录偏差记录设备改造设备改造变更控制变更控制设施设备设施设备-制剂设备制剂设备勿忘重要的辅助设备！勿忘重要的辅助设备！直接与产品接触直接与产品接触产品质量直接相关产品质量直接相关冲头冲模冲头冲模筛网筛网加料器加料器产品特性产品特性治疗领域？治疗领域？高活性产品？高活性产品？特殊加工要求？微粉化？特殊加工要求？微粉化？多个产品是否类似，外观，大小？多个产品是否类似，外观，大小？重色重味产品？重色重味产品？特殊安全需求？特殊安全需求？高产量高产量vs 低产量？低产量？工艺流程工艺流程-原辅料控制原辅料控制通常不被认为是工艺流程，但对于工艺流程至观重要通常不被认为是工艺流程，但对于工艺流程至观重要原辅料接收原辅料接收文件核查文件核查取样策略取样策略/贴签贴签释放标准释放标准储存过程储存过程库存控制（库存控制（FIFO）退库控制退库控制复测控制复测控制供应商管理！供应商管理！Rubbish in=Rubbish out工艺流程工艺流程-配料配料目的目的精确配料精确配料要素要素正确的空间设计避免交叉污染正确的空间设计避免交叉污染物理隔离物理隔离通风通风全过程控制防止误解全过程控制防止误解称量操作称量操作校验校验清洁清洁贴签贴签高风险区域！高风险区域！员工始终高度精神集中！员工始终高度精神集中！注意劳动强度！注意劳动强度！工艺流程工艺流程-干混工艺干混工艺目的：使目的：使API主药与辅料均匀混合主药与辅料均匀混合主要参数：主要参数：混合速度混合速度混合时间混合时间 加料顺序加料顺序温湿度温湿度工艺流程工艺流程-制粒制粒目的：获得良好结构与流动性的颗粒目的：获得良好结构与流动性的颗粒要素：要素：加液速度（压缩空气压力）加液速度（压缩空气压力）喷嘴位置喷嘴位置制粒时间制粒时间终点控制参数终点控制参数工艺流程工艺流程-干燥干燥目的：将颗粒干燥到一定水分目的：将颗粒干燥到一定水分要素：要素：温度温度干燥时间干燥时间干燥气体流向干燥气体流向/质量质量小心操作小心操作-减少粉尘减少粉尘工艺流程工艺流程-压片压片目的：获得符合设定标准的片剂目的：获得符合设定标准的片剂要素要素冲头冲模冲头冲模预压力，终压力预压力，终压力颗粒流动性颗粒流动性压片机速度压片机速度加料形式加料形式工艺流程工艺流程-包衣包衣目的：美观、保护，控释目的：美观、保护，控释要素：要素：包衣液制备包衣液制备包衣锅装量包衣锅装量风量风量/温度温度喷雾速度喷雾速度喷枪位置喷枪位置包衣终点判断包衣终点判断工艺流程工艺流程-中间产品包装和储存中间产品包装和储存目的：保护，识别目的：保护，识别要素：要素：批号区分，标签批号区分，标签状态标识状态标识储存条件储存条件容器完整性容器完整性失效期失效期在所有的工艺过程中在所有的工艺过程中考虑考虑密闭还是开放工序？密闭还是开放工序？人为操作还是自动操作？人为操作还是自动操作？物料转运物料转运表面粉尘传递表面粉尘传递安全性安全性吸尘设备使用？吸尘设备使用？操作方法操作方法-文件化文件化在设计操作方法时必须有操作者参与在设计操作方法时必须有操作者参与操作方法应该操作方法应该清晰清晰准确准确易于使用易于使用操作方法操作方法-更衣流程更衣流程洁区更衣流程洁区更衣流程统一要求统一要求清晰展现清晰展现污染后处理污染后处理洁区更衣区更衣操作方法操作方法-取样流程取样流程取样数量，取样位置取样数量，取样位置-代表性代表性取样取样设备的选择设备的选择-破坏性破坏性样品容器，储藏样品容器，储藏-微生物样品微生物样品样品转运样品转运操作方法操作方法-中控测试中控测试通常包括：通常包括：颗粒物理测试颗粒物理测试重量重量直径直径脆碎度脆碎度硬度硬度崩解崩解外观检查！外观检查！操作方法操作方法-中控测试中控测试外观检查外观检查-污点大小判断污点大小判断操作方法操作方法-清洁程序清洁程序考虑交叉污染风险考虑交叉污染风险设备残留设备残留粉尘污染粉尘污染员工交叉污染员工交叉污染潮湿物料处理潮湿物料处理转运系统转运系统清洁验证取样技术清洁验证取样技术操作方法操作方法-清洁程序清洁程序考虑交叉污染风险考虑交叉污染风险清洁验证测试方法清洁验证测试方法考虑交叉污染临床风险考虑交叉污染临床风险生产安排生产安排清洁周期清洁周期清洁剂引入清洁剂引入监控程序监控程序操作方法操作方法-清洁程序清洁程序交叉污染来源不仅仅来自于清洁失败交叉污染来源不仅仅来自于清洁失败原辅料原辅料包装材料包装材料润滑油润滑油金属磨损金属磨损工艺用水工艺用水托盘托盘金属探测器金属探测器为什么使用？为什么使用？能够监测出？能够监测出？不能够监测出？不能够监测出？其他技术？其他技术？人员人员最重要的一环：最重要的资源，最大的风险最重要的一环：最重要的资源，最大的风险人员培训人员培训技能培训技能培训GMP/QA培训培训卫生培训卫生培训产品培训产品培训其他？其他？如何使员工保持自我激励？如何使员工保持自我激励？QP 责任责任QP 释放产品需要考虑的释放产品需要考虑的正式的产品批记录审核正式的产品批记录审核+评估评估支持数据支持数据中控测试中控测试最终检验最终检验环境数据？环境数据？偏差？偏差？变化？变化？是否始终符合所有注册要求？是否始终符合所有注册要求？QP职责职责除了释放产品外除了释放产品外参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动总结总结目标：符合预定目的和注册要求的产品目标：符合预定目的和注册要求的产品主要风险主要风险=交叉污染交叉污染+工艺失败工艺失败通过通过良好的设施设备良好的设施设备+捕尘清洁程序捕尘清洁程序良好的工艺研究良好的工艺研究+过程控制过程控制全面的员工参与全面的员工参与科学的明天科学的明天质量来源于设计质量来源于设计物料工艺质量变化变化稳定GMP，法规，监管，法规，监管 -解读解读2010版版GMP“10年年”回顾及展望回顾及展望 项目目200020102020厂房厂房设备人人员工工艺物料物料质量体系量体系业务2010版发布版发布国际接轨国际接轨科学有效监管科学有效监管系统控制风险系统控制风险第一章总则第一章总则本规范作为本规范作为基本要求基本要求建立药品建立药品质量管理体系。质量管理体系。确保持续稳定地生产出符合确保持续稳定地生产出符合预定用途预定用途和和注册要求注册要求的药品。的药品。第二章质量管理第二章质量管理原则原则质量保证质量保证质量控制质量控制质量风险管理质量风险管理质量管理体系质量管理体系第三章机构与人员第三章机构与人员质量授权人质量授权人 责任责任欧洲欧洲QP概念概念个体，而非组织个体，而非组织道德道德专业专业经验经验授权授权第四章厂房与设施第四章厂房与设施更科学的修改更科学的修改适当的适当的照明、温度、湿度和通风照明、温度、湿度和通风生产某些激素类、生产某些激素类、细胞毒性类细胞毒性类、高活性化、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；净化系统）和设备；洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于之间的压差应当不低于10帕斯卡帕斯卡。第四章厂房与设施第四章厂房与设施口服固体制剂应当参照口服固体制剂应当参照“无菌药品无菌药品”附录中附录中D级级洁净区的要求洁净区的要求设置设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微适当的微生物监控措施。生物监控措施。动态监控？动态监控？风险风险vs利益利益2005版药典微生物限度检查法应用指导原则：微生物风版药典微生物限度检查法应用指导原则：微生物风险评估与最终产品检验险评估与最终产品检验第五章设备第五章设备设备的设备的设计设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途。、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途。质量来源于设计质量来源于设计明确用户需求标准明确用户需求标准工艺工艺操作操作产能产能安全安全第五章设备第五章设备预防性预防性维修维修重大重大维修维修校验校验制药用水制药用水最重要的原辅料最重要的原辅料管道，阀门设计管道，阀门设计日常监控日常监控第六章物料与产品第六章物料与产品物料选择物料选择供应商管理供应商管理物料接收，确认，储存物料接收，确认，储存计算机系统状态管理计算机系统状态管理计算机验证计算机验证第六章物料与产品第六章物料与产品制剂产品制剂产品不得进行重新加工。不得进行重新加工。一般不得进行返工一般不得进行返工。返工需要风险充分评。返工需要风险充分评重新加工：采用重新加工：采用不同的生产工艺不同的生产工艺进行再加工。进行再加工。返工：采用返工：采用相同的生产工艺相同的生产工艺进行再加工。进行再加工。不同不同&相同相同注册注册验证验证第七章确认与验证第七章确认与验证设计确认设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；本规范要求；用户需求标准功能标准设计标准安装安装确认运行确认性能确认设计确认第七章确认与验证第七章确认与验证工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合续生产出符合预定用途预定用途和和注册要求注册要求的产品。的产品。采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产常规生产的适的适用性用性第七章确认与验证第七章确认与验证发生发生变更变更时，应当进行确认或验证。时，应当进行确认或验证。变更控制变更控制法规注册法规注册清洁方法应当经过验证。清洁方法应当经过验证。总是热点话题总是热点话题技术研究技术研究工艺验证工艺验证工艺验证原则工艺验证原则进行行连续数批数批产品的生品的生产，充分能，充分能够反映各反映各工工艺参数的参数的稳定性，通常定性，通常为3批是被法批是被法规机机构所接受的构所接受的连续性是指期性是指期间工工艺参数，参数，设备，环境等可能影境等可能影响工响工艺的各的各项影响因素没有影响因素没有变化。化。对于于时间的要的要求不是十分重要求不是十分重要验证已确定的，符合注册要求的所有关已确定的，符合注册要求的所有关键工工艺参数参数验证改改进生生产工工艺的的实验。工艺验证原则工艺验证原则不应不应验证不好的工艺。验证不好的工艺。验证不应成为不好工艺的借口。验证不应成为不好工艺的借口。工艺验证不是一次性的行为工艺验证不是一次性的行为。定期再验证定期再验证-根据年度产品质量回顾的再验证根据年度产品质量回顾的再验证最新颁布最新颁布FDAFDA ProcessProcess ValidationValidation guideline-guideline-贯彻产品生命周期的工贯彻产品生命周期的工艺验证艺验证工艺验证的前提条件工艺验证的前提条件工艺验证清洁验证工艺设备检验方法人员培训厂房设施公用介质计算机系统供应商所有系统，人员人员，设备，环境，方法方法，物料物料均应保持持续的验证状态。确定工艺确定工艺干混（湿法制粒设备）湿法制粒（湿法制料设备）湿磨整粒（湿磨机）流化床干燥（流化床）整粒（整粒机）终混（双锥）压片（高速压片机）包衣（包衣锅）符合所注册工符合所注册工艺！艺！注意：确定批次量注意：确定批次量风险评估风险评估基于对于工艺的科学认识或经验基于对于工艺的科学认识或经验基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果基于工艺研究，技术转移，中试放大的结果风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产风险评估的正式程度与文件化与所评估工艺的复杂性，产品的风险所一致品的风险所一致测试频率，测试项目的确定测试频率，测试项目的确定风险评估风险评估+技术分析技术分析+经验经验风险评估风险评估工艺参数重要性质量指标干混时间湿混速度主药粒径分布终混时间预压力终压力压片速度含量均匀度7359*10溶出1*10含量*10外观*5稳定性*7收率*3评分最重要的关键质量指标最重要的关键质量指标含量均匀度含量均匀度主要工序：主要工序：混合，压片混合，压片取样内容取样内容取样位置取样位置频率频率取样量取样量接收标准接收标准最重要的关键质量指标最重要的关键质量指标含量均匀度含量均匀度在混合结束后，用取样器按如图在混合结束后，用取样器按如图3所示的所示的11个位置各取个位置各取1份样品，混合机顶部份样品，混合机顶部的取样位置应在离粉末表面约的取样位置应在离粉末表面约5厘米的地方。取样量应为厘米的地方。取样量应为1-3 倍片重倍片重最重要的关键质量指标最重要的关键质量指标含量均匀度含量均匀度Sampling of Scale up batch 大试批取样大试批取样Testing 测试测试按整个压片数量均分为20个点，每个点取7片，压片开始和最终结束分别是第1个和第20个点。包括开始，结束或其他干扰时间，例如更换料桶等。在每个取样点取3片样品测试含量均匀度，如果不能满足阶段1的标准，则在每个取样点加测4片样品。接受标准：接受标准：阶段1（n=60）:所有单片的含量都在标示值的85%-115%之间)，RDS 4%;各个位置3片的平均值在标示值的95%-105%之间。阶段2(n=140):所有单片的含量都在标示值的75%-125%之间，不超过2片超出85%-115%之间，RSD 6%；每个位置7片的平均值在标示值得90%-110%之间。取样器选择取样器选择单剂量取样器单剂量取样器普通粉末取样器普通粉末取样器第八章文件管理第八章文件管理 没有原则的变化没有原则的变化文件生命周期管理文件生命周期管理起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁保管和销毁第八章文件管理第八章文件管理很多细节要求很多细节要求质量标准质量标准工艺规程工艺规程批记录批记录SOP第八章文件管理第八章文件管理ER/ES如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应当有所用系统的操作规程；据资料，应当有所用系统的操作规程；记录的准确性应当经记录的准确性应当经过核对。过核对。使用电子数据处理系统的，只有使用电子数据处理系统的，只有经授权的人员经授权的人员方可输入或更方可输入或更改数据，改数据，更改和删除情况应当有记录更改和删除情况应当有记录；应当使用密码或其他；应当使用密码或其他方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由方式来控制系统的登录；关键数据输入后，应当由他人独立他人独立进行进行复核复核。用用电子电子方法保存的方法保存的批记录批记录，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质，应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行副本或其他方法进行备份备份，以确保记录的安全，且数据资料，以确保记录的安全，且数据资料在保存期内便于查阅。在保存期内便于查阅。第九章生产管理第九章生产管理没有原则变化没有原则变化细节！细节！批号原则批号原则粉尘控制粉尘控制标志标识标志标识第九章第九章 生产管理生产管理第二节防止生产过程中的污染和交叉污染！第二节防止生产过程中的污染和交叉污染！在分隔的区域内生产不同品种的药品在分隔的区域内生产不同品种的药品采用阶段性生产方式采用阶段性生产方式设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；险；在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；采用密闭系统生产；采用密闭系统生产；干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；定期检查防止污染和交叉污染定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效的措施并评估其适用性和有效性性。第九章生产管理第九章生产管理包装操作包装操作到到客户客户的最后一步工艺的最后一步工艺最容易造成最容易造成召回召回的工序的工序混药混药材料控制：读码，卷筒标签，颜色材料控制：读码，卷筒标签，颜色生产现场：生产现场：5s，待检品，待检品清场：定位，挑战，压缩空气使用清场：定位，挑战，压缩空气使用第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证新版变化核心新版变化核心第一节质量控制实验室管理第一节质量控制实验室管理第二节物料和产品放行第二节物料和产品放行第三节持续稳定性考察第三节持续稳定性考察第四节变更控制第四节变更控制第五节偏差处理第五节偏差处理第六节纠正措施和预防措施第六节纠正措施和预防措施 第七节供应商的评估和批准第七节供应商的评估和批准第八节产品质量回顾分析第八节产品质量回顾分析第九节投诉与不良反应报告第九节投诉与不良反应报告第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理第一节质量控制实验室管理详细描述实验室各个要素：人员，设备，试剂试液，详细描述实验室各个要素：人员，设备，试剂试液，标准品标准品/对照品，文件对照品，文件/记录，样品记录，样品详细描述留样要求（成品，物料）详细描述留样要求（成品，物料）超标数据调查超标数据调查实验室超标数据定义实验室超标数据定义检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形超标数据超标数据Out of Specification(OOS)当某个可汇报的当某个可汇报的有效有效数值超出了数值超出了预先确定预先确定的可接受标准的情形定的可接受标准的情形定义为义为OOS，这个数值可以是定性数值，也可以是定量数值。，这个数值可以是定性数值，也可以是定量数值。超趋势数据超趋势数据Out of trend(OOT)检验结果依然符合预期标准检验结果依然符合预期标准,但与前期大量实验结果相比较或在稳但与前期大量实验结果相比较或在稳定性考察早期时间点呈现出有超出限度的趋势。定性考察早期时间点呈现出有超出限度的趋势。OOS调查的适用范围调查的适用范围实验对象：实验对象：药物活性成分药物活性成分API赋形剂和其他成分，赋形剂和其他成分，中间过程物料中间过程物料药物成品药物成品制药用水制药用水稳定性实验稳定性实验过程控制实验过程控制实验 IPC试验数据来源企业内部的试验结果合同生产加工机构的试验委托检验机构的试验OOS调查目的调查目的确认数据的准确确认数据的准确调查数据超标的原因调查数据超标的原因确认相关产品是否有质量缺陷确认相关产品是否有质量缺陷（QA）确定最终报告数据确定最终报告数据制定相应的制定相应的CAPA即使该批产品基于即使该批产品基于OOS结果进行报废时，也必须进行调查，以确认根本原因，结果进行报废时，也必须进行调查，以确认根本原因，并评判其他批次产品是否受到影响。并评判其他批次产品是否受到影响。OOS调查的人员职责调查的人员职责分析人员分析人员实验室负责人实验室负责人QA（生产（生产/工艺）工艺）人员职责人员职责 分析人员分析人员需要注意在实验的过程中可能出现的潜在的问题需要注意在实验的过程中可能出现的潜在的问题要善于发现可能导致错误结果的问题要善于发现可能导致错误结果的问题保证所使用的仪器经过校验保证所使用的仪器经过校验确保所用仪器通过系统适应性测试确保所用仪器通过系统适应性测试报告报告OOS/OOT 实验结果实验结果参与参与OOS调查调查人员职责人员职责 分析人员分析人员在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否符合要求在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如果检测物如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如果检测物稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分析结果的准确性进行评稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分析结果的准确性进行评估估如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立即做好记录应立即做好记录分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，不应继续分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，不应继续分析来观察分析结果）分析来观察分析结果）按照批准发方案完成复检任务按照批准发方案完成复检任务人员职责人员职责 实验室负责人实验室负责人负责进行实验室的调查负责进行实验室的调查必要时进行扩展性调查必要时进行扩展性调查与分析人员一起完成调查报告与分析人员一起完成调查报告判断是否需要进行复检判断是否需要进行复检人员职责人员职责 QA（生产（生产/工艺）工艺）负责对负责对OOS调查进行总结和评估。调查进行总结和评估。负责非实验室部分的扩展性调查。负责非实验室部分的扩展性调查。负责负责CAPA实施情况的追踪。实施情况的追踪。负责对负责对OOS结果和结果和OOT结果的发生情况和相关趋势进行回顾结果的发生情况和相关趋势进行回顾和分析。和分析。负责产品放行的批准负责产品放行的批准必要时应有生产及工艺人员参与必要时应有生产及工艺人员参与OOS调查流程调查流程实验室初步调查实验室初步调查 扩展性调查扩展性调查实验室扩展性调查实验室扩展性调查非实验室扩展性调查非实验室扩展性调查OOS调查流程调查流程-实验室初步调查实验室初步调查OOS 结果方法人员仪器环境物料检验员资质取样员样品分析方法仪器操作方法仪器运行状况实验室温度/湿度试剂实验用纯水空气对照品仪器校验检验员操作实验室初步调查实用工具-鱼骨图 OOS调查流程调查流程-实验室初步调查实验室初步调查在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否在丢弃检测物或标准溶液前，需要检查实验的数据是否符合要求符合要求如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如遇不合格且没有合理的解释时，测试样品需要保留，如果检测物稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分如果检测物稳定，分析人员应该通知负责人，立即对分析结果的准确性进行评估析结果的准确性进行评估如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完如果有明显的错误，如样品溶液的泄露或样品转移不完全分析人员应立即做好记录，全分析人员应立即做好记录，分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，分析人员不得故意继续无效的分析（如果有明显的错误，不应继续分析来观察分析结果）不应继续分析来观察分析结果）按照批准方案尽早完成原始样品的复测按照批准方案尽早完成原始样品的复测OOS调查流程调查流程-实验室初步调查实验室初步调查举例：举例：怀疑瞬间仪器故障时，可以进行重新进样来佐证怀疑瞬间仪器故障时，可以进行重新进样来佐证OOS来来源于仪器故障而不是样品及其制备过程源于仪器故障而不是样品及其制备过程 对于一些特殊剂型样品，在进行释放度实验时，正常情对于一些特殊剂型样品，在进行释放度实验时，正常情况样品不会被破坏。当该类样品有况样品不会被破坏。当该类样品有OOS 情况时可以检查情况时可以检查被检样品，是否被检样品，是否OOS结果是由于样品处理不当而造成。结果是由于样品处理不当而造成。对于一些须经过萃取步骤处理的样品出现对于一些须经过萃取步骤处理的样品出现OOS时，可以时，可以进行进一步的萃取操作来确认萃取是否充分。如果确实是进行进一步的萃取操作来确认萃取是否充分。如果确实是由于萃取不充分引起由于萃取不充分引起OOS，需要确认实验方法验证是否，需要确认实验方法验证是否有效。有效。OOS调查流程调查流程-实验室初步调查实验室初步调查频繁的错误暗示着分析人员培训不充分，仪器维护保养不频繁的错误暗示着分析人员培训不充分，仪器维护保养不够或没有经过校验或工作的粗心。当实验室错误确定时，够或没有经过校验或工作的粗心。当实验室错误确定时，公司应该确定错误的来源并采取纠正预防措施公司应该确定错误的来源并采取纠正预防措施OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查实验室扩展性调查实验室扩展性调查包括：包括：再测试再测试再取样测试再取样测试OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查再测试再测试：1.用于复检的样品必须来源于发生过用于复检的样品必须来源于发生过OOS结果的相同的均匀的物料。结果的相同的均匀的物料。2.对液体而言，应该来自最初的单一的或混合的液体产品，对液体而言，应该来自最初的单一的或混合的液体产品，3.对固体而言，可以从原始检验使用的样品中称量。对固体而言，可以从原始检验使用的样品中称量。目的：目的：1.调查是否存在检测设备故障调查是否存在检测设备故障2.调查是否样品处理问题调查是否样品处理问题OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查再测试再测试流程：流程：1.拟订再测试方案拟订再测试方案2.批准再测试方案批准再测试方案3.必须有另外的分析人员进行再测试而不是最初的检测人员必须有另外的分析人员进行再测试而不是最初的检测人员4.报告所有产生的数据结果并进行批准，评估报告所有产生的数据结果并进行批准，评估OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查再测试注意点：再测试注意点：1.不应将无理由多次进行再测试直到结果合格，从而隐瞒不应将无理由多次进行再测试直到结果合格，从而隐瞒OOS结果。结果。2.在清晰的识别了实验室错误的情况下，再测试结果将代替原始的检测在清晰的识别了实验室错误的情况下，再测试结果将代替原始的检测结果结果3.没有识别实验室错误时，所有检测结果包括原始没有识别实验室错误时，所有检测结果包括原始OOS结果都应报告，结果都应报告，并在产品释放时进行考虑并在产品释放时进行考虑OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查再再取样取样测试测试：复检原始均匀样品时，样品来源：复检原始均匀样品时，样品来源：最初取样样品（储存在不同样品容器中）最初取样样品（储存在不同样品容器中）从该批产品中抽取新的样品。从该批产品中抽取新的样品。目的：调查是否存在取样问题目的：调查是否存在取样问题OOS调查流程调查流程-扩展性调查扩展性调查再再取样取样测试测试流程：流程：1.拟订再取样测试方案拟订再取样测试方案2.批准再取样测试方案批准再取样测试方案3.报告所有产生的数据结果并进行批准，评估报告所有产生的数据结果并进行批准，评估例如：平行样品检测结果偏差很大（检测操作正确）例如：平行样品检测结果偏差很大（检测操作正确）注意：如果确认取样方法不科学，那么需要更新取样方法注意：如果确认取样方法不科学，那么需要更新取样方法OOS调查流程调查流程-非非实验室扩展性调查实验室扩展性调查非实验室扩展性调查-人，机，料，法，环OOS调查流程调查流程-非非实验室扩展性调查实验室扩展性调查例如：片剂（直接压片）的鱼骨图分析OOS调查流程调查流程-结论结论应该包括结果的评估，产品质量的评估，然后由质量保证部门应该包括结果的评估，产品质量的评估，然后由质量保证部门确定释放决定确定释放决定若产品拒绝释放，则不应停止对此批产品的深入检测以查明产若产品拒绝释放，则不应停止对此批产品的深入检测以查明产生生OOS的根本原因的根本原因最初的最初的OOS结果不意味着此批产品不合格应该拒绝放行。结果不意味着此批产品不合格应该拒绝放行。OOS结果应该进行调查，调查发现情况，包括复检结果，必须进行结果应该进行调查，调查发现情况，包括复检结果，必须进行阐述以评估此批产品从而做出一个正确的释放或拒绝的决定阐述以评估此批产品从而做出一个正确的释放或拒绝的决定OOS调查流程调查流程-结论结论对于没有得出结论的调查对于没有得出结论的调查（1）没有得出）没有得出OOS结果的原因结果的原因（2）不能确定）不能确定OOS的结果的结果 OOS结果应该在此批产品的处置中充分的考虑，但可能可结果应该在此批产品的处置中充分的考虑，但可能可以决定放行此批产品。以决定放行此批产品。第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第二节物料和产品放行第二节物料和产品放行细化物料放行原则细化物料放行原则细化产品放行原则细化产品放行原则第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第三节持续稳定性考察第三节持续稳定性考察监控已上市药品的质量监控已上市药品的质量每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产当考察一个批次，除非当年没有生产某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药次数，如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品品趋势分析趋势分析异常数据，异常趋势异常数据，异常趋势2010版药典版药典 Zone II 25/60%第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第三节持续稳定性考察第三节持续稳定性考察稳定性设备稳定性设备温度分布（空载，满载）温度分布（空载，满载）功能验证（温度稳定性）功能验证（温度稳定性）计算机系统验证计算机系统验证停机远程报警停机远程报警系统备份系统备份（24小时限度）小时限度）第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第四节变更控制第四节变更控制原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更算机软件变更改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。生产的药品进行稳定性考察。第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第四节变更控制第四节变更控制风险管理风险管理知识管理知识管理持续改进持续改进基于企业自身条件，工艺要求，产品特性基于企业自身条件，工艺要求，产品特性参考：化学药物变更注册指导原则参考：化学药物变更注册指导原则第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第四节变更控制第四节变更控制有计划的变更有计划的变更变更控制变更控制无计划的变更无计划的变更-偏差偏差常见变更控制缺陷常见变更控制缺陷变更控制未涉及法规注册文件评估变更控制未涉及法规注册文件评估多次偏差调查发现有变化没有进行变更控制流程或多次偏差调查发现有变化没有进行变更控制流程或发现变更风险评估不足发现变更风险评估不足第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第四节变更控制第四节变更控制常用流程常用流程变更提起（产品，内容，涉及市场）变更提起（产品，内容，涉及市场）变更评估（技术，质量，安全，法规，费用等）变更评估（技术，质量，安全，法规，费用等）变更建议审批（方案审批）变更建议审批（方案审批）行动阶段（试验行动阶段（试验+验证验证+文件文件+法规）法规）变更实施（商业化生产）变更实施（商业化生产）变更跟踪（持续跟踪结果）变更跟踪（持续跟踪结果）第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第五节偏差处理第五节偏差处理/第六节第六节 纠偏措施和预防措施纠偏措施和预防措施调查调查+措施措施+产品评估产品评估第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第七节供应商的评估和批准第七节供应商的评估和批准惨痛的教训惨痛的教训面临的挑战面临的挑战复杂供应链复杂供应链全球采购全球采购成本压力成本压力 供应风险供应风险技术缺失技术缺失-风险评估风险评估第十章质量控制与质量保证第十章质量控制与质量保证第七节供应商的评估和批准第七节供应商的评估和批准质量行使否决权质量行使否决权现场审计现场审计质