心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究.pptx

中山大学,Sun Yat-sen University,lyy,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第1页,心肌兴奋收缩耦联障碍,心肌收缩相关蛋白破坏,心肌能量代谢紊乱,钙离子复位延缓,肌球肌动蛋白复合体解离障碍,心肌顺应性降低,心室舒张势能减弱,心律失常,心肌收缩性减弱,心肌舒张功效异常,心肌各部位舒缩活动不协调性,心力衰竭,心力衰竭发生机制,心,肌,不,平,衡,生,长,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第2页,心肌兴奋收缩耦联障碍,心肌收缩相关蛋白破坏,心肌能量代谢紊乱,钙离子复位延缓,肌球肌动蛋白复合体解离障碍,心肌顺应性降低,心室舒张势能减弱,心律失常,心肌收缩性减弱,心肌舒张功效异常,心肌各部位舒缩活动不协调性,心力衰竭,心,肌,不,平,衡,生,长,改进能量代谢,Ghrelin,？,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第3页,Ghrelin,是,1999,年由,Kojima,等从大鼠胃粘膜细胞分离、纯化得到一个由,28,个氨基酸组成内源性促,GH,释放肽，它也广泛存在于其它组织中,.,Ghrelin-,脑肠肽,-GH,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第4页,Nature,1999,402:656-660Endocrine Reviews,;25(3):426-457.,促进摄食,增加体重,改进恶病质,与生长激素促分泌物质受体,GHSR,各亚型结合后，产生各种生物学效应,:,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第5页,Ghrein,其它生物学效应,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第6页,CHF,治疗新靶点,1,、,Ghrelin,is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach.Nature.,1999,Dec 9;402(6762):656-60.,2,、,Chronic administration of ghrelin improves left ventricular dysfunction and attenuates development of cardiac cachexia in rats with,heart failure,.Circulation.,Sep18;104(12):1430-5.,3,、,Elevated,circulating,level of ghrelin in cachexia associated with chronicheart failure,:relationships between ghrelin and anabolic/catabolic factors.Circulation.,Oct 23;104(17):2034-8,4,、,Ghrelin improves left ventricular dysfunction and cardiac cachexia in,heart failure,.,Curr Opin Pharmacol.,Apr;3(2):146-51.Review,5,、,Ghrelin and,cardiovascular,health.Curr Opin Pharmacol.,Apr;6(2):142-7.Epub Feb 17.,PubMed index,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第7页,Ghrelin,与 心衰病理生理机制,改进血流动力学,;,抑制细胞凋亡,;,舒张血管,降低外周血管阻力,减轻心脏后负荷,;,能量代谢正平衡,.,ghrelin,抗心衰,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第8页,ghrelin,抗心衰总体机制,ghrelin,抗心衰作用主要从改进左室功效失调及心衰恶病质来实现,.,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第9页,心衰发生发展机制变迁,-,能量代谢重塑所以，,心肌能量支持治疗,是多年来心衰治疗领域一个有前景新路径，这种治疗理论基础有别于改进心衰血流动力学及阻断神经内分泌异常激活。,过去,:,血流动力学异常,;,20,世纪,80,年代后期,:,神经内分泌,异常,激活,;,90,年代以后,:,心肌结构重塑逐步被明确,;,最近补充,:,心肌能量代谢重塑。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第10页,心脏能量代谢生成,ATP,约,90%,被消耗,在心脏不停收缩、舒张之中，心肌中不会有太多剩下,ATP,。,为了确保心脏正常作功，产能和耗能必须处于连续、稳定平衡状态，所以，机体必定存在一些能量信号路径或,枢纽性信号物质,来调控产能与耗能之间供需平衡,，其中，,ghrelin,可能饰演主要角色,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第11页,一、衰竭心脏能量代谢特点,心肌能量代谢主要包含三个步骤,：,能量产生,能量储存,能量利用,经过对心衰病人和动物模型心肌细胞研究显示，在心衰发病过程中，这三个步骤发生异常，组成心衰发病主要病理生理机制之一。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第12页,一、衰竭心脏能量代谢特点,衰竭心脏能量代谢障碍主要包含：,能量产生不足,能量储存降低,能量利用障碍,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第13页,1,产能下降,（,1心肌,ATP,生成降低，高能磷酸化和物含量下降,咱们研究发觉，大鼠心衰发生后心肌,ATP,与,PCr,含量是逐步降低，到第,3,周时心肌,ATP,含量显著降低,降至正常大鼠,40%,。,（,2,）脂肪酸,-,氧化减弱,心肌,60%,ATP,来自于脂肪酸,-,氧化，一旦脂肪酸,-,氧化减弱，,ATP,产生将大幅度降低。,（,3,）心肌局部儿茶酚胺、,FFA,浓度增多，酸中毒,葡萄糖有氧氧化受到抑制，同时也使心肌细胞,ATP,生成受到双重打击，造成心功效进行性下降。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第14页,(4),心肌能量代谢调整分子发生改变,比如,过氧化物酶体增殖物激活受体,（,PPAR,）和过氧化物酶体增殖物激活受体,共激活因子,1,（,PGC-1,）活性均降低。,心衰时，,PPAR,和,PGC-1,活性均显著减弱，造成脂肪酸,-,氧化率下降，游离脂肪酸增加，线粒体氧化磷酸化功效下降。,结果：,首先降低,ATP,生成,，另首先,经过,H,+,浓度增加来减弱心肌收缩性,，,造成心功效减弱。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第15页,2,储能降低,正常情况磷酸肌酸（,PCr,）是心肌能量储存形式。,衰竭心脏中肌酸（,Cr,）浓度下降和肌酸激酶（,CK,）活性减弱共同限制了心肌细胞中能量贮备。,心肌能量贮备降低,与,心功效指标进行性下降,，,二者呈高度正相关。,心衰时，心肌,ATP,、,PCr,贮备量降低，,PCr/Cr,降低，其结果是，,ADP,增加和,ATPase,反应化学势能降低，在心肌作功增加时，心肌可供动员能量贮备降低，心肌舒张和收缩功效进而发生障碍。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第16页,3,用能障碍,心衰发生时，长久心脏负荷过重心肌过分肥大。肥大心肌,肌球蛋白头部,Ca,2+,-Mg,2+,-ATP,酶活性下降,，,即使心肌,ATP,含量是正常，该酶也不能正常水解,ATP,，将化学能转为机械能，供肌丝滑动。,当前认为，,Ca,2+,-Mg,2+,-ATP,酶活性下降原因是该酶肽链结构,发生,变异,，由原来高活性,V1,型,(,由,、,两条肽链组成,),逐步转变为低活性,V3,型,(,由,、,两条肽链组成,),。,心肌内,ATP,含量不一定降低，但依然发生心力衰竭？,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第17页,二、,ghrelin,调控衰竭心脏能量代谢，改进心功作用,资料显示：心衰并伴有恶病质患者其血浆中,ghrelin,水平显著高于正常者，这就提醒,心衰发展过程中机体经过,内源性,ghrelin,水平代偿性升高，以改进衰竭心脏能量代谢，实现心功效改进。,Ghrelin,改进衰竭心脏能量代谢可能机制以下：,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第18页,Ghrelin,改进胃肠消化吸收功效，增加心脏能量底物起源,恶病质,状态是心衰死亡率增高独立危险原因。,摄食降低,，营养吸收利用障碍、分解,/,合成代谢失调,、炎症及神经体液激活在心衰恶病质状态中起主要作用。,研究显示，大鼠静脉或侧脑室给与,ghrelin,可剂量依赖性增加胃酸分泌和增强胃动力。因而,ghrelin,可引发摄食增加，促进营养物质摄入和消化吸收，减轻心衰恶病质，使心脏能量底物起源有所保障。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第19页,2,ghrelin,增加衰竭心脏能量产生与储存,咱们研究发觉伴随,血浆,ghrelin,水平升高,，心衰大鼠,心肌高,ATP,含量呈平行上升,，同时，心功效指标改进也与心肌能量底物增加呈显著,正相关,改变。,内源性,ghrelin,水平升高可能经过增加心肌能量产生和贮备来改进心衰状态，这是一个机体,代偿性,自我保护,机制。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第20页,Ghrelin,抗氧化应激，保护心肌线粒体，维持能量代谢“稳态”,心脏是一个耗能显著器官，而线粒体是心肌细胞氧化供能,“,动力工厂,”,，,线粒体损伤直接与心衰时能量代谢障碍相关。,心衰存在,心肌线粒体氧化损伤,，这可能是造成,衰竭心脏能量匮乏,主要病理机制之一。,而在体和离体研究证实,ghrelin,可增强线粒体,MnSOD,活性，降低心肌,MDA,含量，,降低了线粒体氧化损伤,风险。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第21页,4,ghrelin,切断线粒体起始凋亡系列反应,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第22页,细胞凋亡,线粒体,“动力工厂”,能量代谢,氧化应激,本课题组提出心衰发病“,Ghrelin,线粒体,细胞凋亡”工作假说,ghrelin,Ghrelin and des-acyl ghrelin inhibit cell death in cardiomyocytes and endothelial cells through ERK1/2 andPI3-kinase/AKTJ Cell Biol,159,（,6,）,:10291037,Ghrelin inhibits vascular superoxide production in sponntaneously hypertensive rats.AJH;19:764-767,Ghrelin induces adiposity in rodents.Nature.Oct 19;407(6806):908-13,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第23页,心衰时内源性,ghrelin,水平,与,心功效,、,心肌能量物质,呈显著正相关而与,细胞凋亡指数,呈显著负相关。,咱们发觉外源性,ghrelin,能阻止心肌细胞线粒体膜电位,(m),下降，抑制线粒体细胞色素,C,外逸，降低了心肌细胞凋亡指数,。,可见,ghrelin,这种心肌保护作用是经过抑制线粒体凋亡路径实现。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第24页,ghrelin,能够经过激活细胞外信号调整激酶（,ERK-1/2,）及,Akt,丝氨酸激酶来抑制阿霉素诱导,H9C2,心肌细胞调亡，实现心肌保护。,所以，,ghrelin,改进,心肌能量代谢,与,保护线粒体,是联动进行，线粒体一旦得到保护，心肌细胞凋亡自然被阻断，反过来,线粒体能量代谢,“,稳态,”,自然得以维持。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第25页,三、展望,ghrelin,临床应用前景,左旋肉毒碱（,L-carnitinc,）：,加速,CoA,转入线粒体进入三羧酸循环，降低游离脂肪酸在心肌细胞中堆积，,促进葡萄糖有氧氧化，有利于,ATP,生成,。,曲美他嗪,(TMZ),:,可阻断脂肪酸,-,氧化，提升丙酮酸脱氢酶,(PDH),活性，,促进葡萄糖有氧氧化，增加,ATP,合成。,心衰,能量支持疗法,逐步受到关注，已经有几个,营养补充药,被提议用于心衰临床治疗，包含：,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第26页,辅酶,Q1O,促进线粒体氧化磷酸化功效，可增加,ATP,合成,沛心达（,perhexiline,）,:,肉毒碱,-,棕榈酰转移酶（,CPT,）抑制剂,沛心达可使心衰患者主要预后参数如：最大运动耗氧量（,VO2 max,）、生活质量及左室射血分数（,LVEF,）等显著改进,.,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第27页,黄嘌呤氧化酶（,xanthine oxidase,，,XO,）抑制剂,：,别嘌呤醇可使心肌细胞内,PCr,ATP,转化速率恢复正常，提升心肌能量代谢效率，改进心肌舒缩功效。,ghrelin,:,作为能量代谢正平衡调整因子，其未来用于心衰治疗前景自然受人关注，同时,ghrelin,治疗心衰能量机制尚需作深入研究。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第28页,Ghrelin,抗心衰临床试验,Osterziel KJ,等在随机、双盲、空白,对照试验中证实了,GH,治疗慢性心衰作用,;ghrelin,含有刺激,GH,分泌，还能直接舒张血管反抗内皮素（,ET,）所致血管收缩效作用，鉴于此,提出,ghrelin,可能是治疗慢性心力衰竭又一新方法。,当前，相关使用,ghrelin,抗心力衰竭作用及机制研究动物试验与临床报道越来越多。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第29页,Nagaya et al,对,12,位心衰患者一次性注射,ghrelin,（,0.1/g/kg/min,）后能,显著降全身血管阻力,，,增强心功效，,显著降低了平均动脉压（,MAP,，,-9mmHg,p0.05,）且心率无显著改变，并增加了心指数（,CI,，,+25%,，,p,0.05,）和心搏动指数（,SVI,，,+30%,，,p0.05,）；并能降低左室射血分数及左室收缩末期容积,.,除了,改进血流动力学方面,，,ghrelin,还能显著,降低血浆去甲肾上腺素水平,，对肾功效影响不显著,.,而且,ghrelin,长久治疗后,还能改进心脏结构,，如,ghrelin,治疗增加了左室前壁厚度，抑制了左室进行性扩充。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第30页,Hiroyuki,、,Okumura,等对,8,位,健康志愿者,动脉给,ghrelin,后对其前臂血流进行测定，表明其呈剂量依赖性增加前臂血流，同时也再次证实,ghrelin,含有直接舒血管作用,。,正如,年,柳业刀,杂志,上发表评论那样：以上研究即使都是乐观，不过假如将,ghrelin,作为一个心衰治疗药品，其,能否到达心衰治疗基础目标,?,如减轻症状，降低住院时间及延长患者寿命，这些还要深入研究。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第31页,Ghrelin,与 心衰病理生理机制,改进血流动力学,;,抑制细胞凋亡,;,舒张血管,降低外周血管阻力,减轻心脏后负荷,;,能量代谢正平衡,.,ghrelin,抗心衰,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第32页,尽管在我国临床上还没有,ghrelin,被应用于心衰治疗报道，国际上临床研究也刚才起步，伴随其生物学效应研究深入，,ghrelin,抗心衰临床治疗作用将会逐步被明确，咱们推测,ghrelin,临床应用前景将是值得期待。,心衰发病与能量代谢的新调物ghrelin的基础与临床研究,第33页,