安维汀抗血管治疗机制专家讲座.pptx

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,*,贝伐珠单抗抗血管生成控制肿瘤机制,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第1页,内容,抗血管生成是治疗肿瘤关键原因,贝伐珠单抗精准地靶向于,VEGF,，经过各种作用控制肿瘤,贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制,2,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第2页,抗血管生成是治疗肿瘤关键原因,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第3页,在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展,关键驱动,原因,1,肿瘤直径,2mm,时，其存活与生长需要独立血液供给,14,肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不停发展、转移,1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Cancer Medicine(Holland).6th ed.Hamilton,Ontario:BC Decker;2.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer;3.Folkman.NEJM 1971;4.Folkman.J Natl Cancer Inst 1990,4,肿瘤,血管,促血管生成因子生成,提供给养,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第4页,影响临床疗效主要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1.Jain,et al.Nat Med;2.Carmeliet,et al.Nat Rev,Drug Discov;3.,Rakesh K.Jain,Science7 January:Vol.307no.5706pp.58-62DOI:10.1126/science.1104819,肿瘤内血管壁,细胞功效,异常,1,2,Week 11,Week 13,Week 16,有效药品无法抵达肿瘤组织,胸腹水生成，影响生活质量,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第5页,血管生成关键调整原因是,VEGF,和其受体相互作用,1,5,，,高,VEGF,水平与不佳临床预后相关,6,19,6,1.Ferrara.Endocr Rev;2.Hicklin,Ellis.JCO;3.Baka,et al.Expert Opin Ther Targets;4.Morabito,et al.Oncologist;5.de Vries,et al.Science 1992;6.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer;7.Jain.Science;8.Gerber,Ferrara.Cancer Res;9.Jain.Nat Med;10.Inoue,et alCancer Cell;11.Margolin.Curr Oncol Rep;12.Hu,et al.Am J Pathol,，,1.Hicklin,Ellis.JCO;2.Ferrara.Endocr Rev;3.,Ferrara,et al.Nat Rev Drug Discov;4.Margolin.Curr Oncol Rep;5.,Kaya,et al.Respir Med;6.,Des Guetz,et al.Br J Cancer;7.,O,Byrne,et al.Br J Cancer;8.,Yuan,et al.Int J Cancer(Pred Oncol);9.,Imoto,et al.J Thorac Cardiovasc Surg 1998;10.,Galizia,et al.Clin Cancer Res;11.Ishigami,et al.Br J Cancer 1998;12.,Escudier,et al.Lancet;13.Hu,et al.Am J Pathol;14.Ferrara,Davis-Smyth.Endocr Rev 1997,VEGF,VEGF,受体,促进现有内皮细胞存活,1,2,68,有利于血管异常化,1,2,6,7,9,刺激新血管生长,1,2,68,10,增加血管通透性,11,12,抗血管生成关键，在于抑制,VEGF,通路,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第6页,内容,抗血管生成是治疗肿瘤关键原因,贝伐珠单抗精准地靶向于,VEGF,，经过各种作用控制肿瘤,贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制,7,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第7页,贝伐珠单抗精准靶向,VEGF,，抑制血管生成，连续控制肿瘤,1,2,8,贝伐珠单抗,VEGF,受体,VEGF,1.Avastin Summary of Product Characteristics;2.Presta,et al.Cancer Res 1997;3.Avastin prescribing information,www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf,贝伐珠单抗阻止,VEGF,与受体结合,1,2,贝伐珠单抗去除半衰期长（约,20,天），有利于连续控制肿瘤,3,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第8页,对比较传统治疗，贝伐珠单抗,各种作用,能,提升疗效,120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev;2.Willett,et al.Nat Med;3.O,Connor,et al.Clin Cancer Res;4.Hurwitz,et al.NEJM;5.Sandler,et al.NEJM;6.Escudier,etal.Lancet;7.Miller,et al.NEJM;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res;9.Wild,et al.Int J Cancer;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res;11.Prager,et al.Mol Oncol;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res;14.Hu,et al.Am J Pathol;,15.Ribeiro,et al.Respirology;16Watanabe,et al.Hum Gene Ther;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs;19.Huynh,et al.JHepatol;20.Ninomiya,et al.J Surg Res,现有肿瘤血管系统,退化,13,抑制,新血管生长,13,8,改进现存血管系统,抗通透性,1113,9,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第9页,现有,肿瘤,血,管系统,退化,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第10页,贝伐珠单抗造成现有肿瘤血管系统退化,12,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev;2.Hu,et al.Am J Pathol,11,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第11页,临床前证据,1:,治疗开始时加入抗,VEGF,抗体非常主要,1,抗,VEGF,治疗后，给药,48,小时内，肿瘤血管密度,显著降低,1,1.O,Connor,et al.Clin Cancer Res,12,对照,抗,VEGF,Figure reprinted with permission from O,Connor JP,et al.Clin Cancer Res;15:667482,Figure 1B,人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗,VEGF,抗体,G6-31,治疗，采取,微型计算机血管造影,评定体外肿瘤血管系统,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第12页,I,期临床研究证据,:,降低肿瘤血流与体积,1,13,1.Willett,et al.Nat Med,贝伐珠单抗使,肿瘤血流降低,4044%,，肿瘤,血管体积降低,1639%,1,例患者在贝伐珠单抗治疗后,12,天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小,30%,实线表示显著降低,(p0.05),Figure reprinted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Willett,et al.Nat Med;10(2):1457,copyright,贝伐珠单抗对血流,(A),与血管体积,(B),作用,治疗前,治疗前,血管体积,(mL/100g,组织,),血流,(mL/min/100g,组织,),患者,6,例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接收,5mg/kg,贝伐珠单抗治疗，,2,周后接收贝伐珠单抗联合,5-FU,及外照射放疗；治疗完成,7,周后进行手术,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第13页,抑制新,生,血管,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第14页,贝伐珠单抗抑制新血管生长,12,，,连续控制肿瘤生长,3,7,15,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev;,2.,Mabuchi,et al.Clin Cancer Res,，,3Blazer,et al.JCO,;,4,.,Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev;5.Gerber,Ferrara.Cancer Res;6.Wild,et al.Int J Cancer;7.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res,无贝伐珠单抗,有贝伐珠单抗,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第15页,应用,VEGF,抑制剂（,1,天）,应用,VEGF,抑制剂（,2,天）,应用,VEGF,抑制剂（,7,天）,基 线,连续使用,VEGF,抑制剂，能连续控制肿瘤血管,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第16页,改进现存血管系统通透性,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第17页,降低现存血管通透性，进行,抗肿瘤作用,1,2,18,血管直径降低,4,组织间隙,液压下降,13,1.Willett,et al.Nat Med;2.Gerber,Ferrara.Cancer Res;3.,Tobelem.Targ Oncol;,4.Yuan,et al.PNAS USA 1996;5.Dickson,et al.Clin Cancer Res;6.Prager,et al.Mol Oncol,血管通透性,降低,16,有效药品抵达,肿瘤组织,涣散血管内皮结构变得紧密,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第18页,临床前证据,1:,接收贝伐珠单抗治疗后，,血管,通,透性下降,1,，肿瘤内,有效药品浓度增加,2,、,3,1.Prager,et al.Mol Oncol;2,.,Willett CG et al.,Nat Med.,;,10,:145-147.3,.,Wildiers H et al.,Br J Cancer.,;,88,:1979-1986.,19,VEGF+,贝伐珠单抗,渗透率,(%),暴露于肿瘤,VEGF,中人脐静脉内皮细胞，接收贝伐珠单抗治疗后，,渗透率显著下降,1,*p0.05,存在,乳腺癌细胞株,(MDA-MB231),VEGF,时，贝伐珠单抗降低血管渗,通,性,1,抚慰剂,抗,VEGF,治疗,肿瘤中,CPT-11,浓度mg/g),贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内,CPT-11,浓度,增加,46%,2,3,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第19页,对比较传统治疗，贝伐珠单抗,各种作用,能,提升疗效,120,1.Baluk,et al.Curr Opin Genet Dev;2.Willett,et al.Nat Med;3.O,Connor,et al.Clin Cancer Res;4.Hurwitz,et al.NEJM;5.Sandler,et al.NEJM;6.Escudier,etal.Lancet;7.Miller,et al.NEJM;8.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res;9.Wild,et al.Int J Cancer;10.Gerber,Ferrara.Cancer Res;11.Prager,et al.Mol Oncol;12.Yanagisawa,et al.Anti-Cancer Drugs;13.Dickson,et al.Clin Cancer Res;14.Hu,et al.Am J Pathol;,15.Ribeiro,et al.Respirology;16.Watanabe,et al.Hum Gene Ther;17.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;18.Bellati,et al.Invest New Drugs;19.Huynh,et al.JHepatol;20.Ninomiya,et al.J Surg Res,现有肿瘤血管系统,退化,13,抑制,新血管生长,13,8,一致提升缓解率,47,连续控制肿瘤生长,810,降低,腹水和积液,2,3,11,1420,对现存血管系统,抗通透性,1113,20,肿瘤组织血管结构正常,肿瘤组织血管功效正常,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第20页,内容,抗血管生成是治疗肿瘤关键原因,贝伐珠单抗精准地靶向于,VEGF,，经过各种作用控制肿瘤,贝伐珠单抗连续应用，连续抑制血管生成，维持肿瘤控制,21,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第21页,连续使用,贝伐珠单抗,抑制,血管生成,，,连续,控制,肿瘤,13,一线并连续抑制,VEGF,是转移性肿瘤患者主要治疗策略,16,22,1.Mabuchi,et al.Clin Cancer Res;2.Bagri,et al.Clin Cancer Res;3.Grothey,et al.JCO;4.Galizia,et al.Clin Cancer Res;5.Mancuso,et al.J Clin Invest;6.Vosseler,et al.Cancer Res,贝伐珠单抗一线,治疗,：,取得肿瘤控制,贝伐珠单抗连续,应用,：,维持肿瘤控制,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第22页,VEGF,在,肿瘤发生,和发展,过程中,连续表示,15,肿瘤发展过程中，,VEGF,连续表示，甚至在出现次要通路时,2,3,6,7,23,VEGF,VEGF,bFGF,TGF-1,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,VEGF,bFGF,TGF-1,PLGF,PD-ECGF,Pleiotrophin,VEGF,连续表示,3,1.Bergers,Benjamin.Nat Rev Cancer;2.Kim,et al.Nature 1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&Practice of Oncology.Vol 2.7,th,ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams 6,.Mesiano,et al.Am J Pathol 1998;7.Melnyk,et al.J Urol 1999 8,.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles and Practice of Oncology.Vol 2.7th ed.Philadelphia,PA:Lippincott Williams,9,.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第23页,不一样于直接作用于肿瘤组织药品，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现取得性耐药,1,1,。,Robert S Kerbel,carcinogenesis vol.21 No.3 pp505-515.,；,2.Luis A.Diaz Jr,，,Nature 11219,，,3.Sandra Misale,Nature 11156,；,4,Wilkins;,5,.Mukhopadhyay,Datta.Semin Cancer Biol,24,作用于肿瘤细胞：,基因不稳定，连续使用,EGFR,抑制剂,5-6,月后使,KRAS,状态发生改变2,、,3,生长因子,EGFR,RAS,RAF,MEK,ERK,PI3K,AKT,mTOR,VEGF,遗传学稳定,8,、,9,其它,血管内皮细胞,VEGF,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：,VEGF,基因稳定,4,、,5,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第24页,临床前证据,:,使用贝伐珠单抗连续抑制血管生成，肿瘤得到长久控制,1,与对照组相比，使用抗,VEGF,治疗连续时间,长，,肿瘤抑制,和,生存期,显著延长,25,1.Bagri,et al.Clin Cancer Res,Figures reprinted with permission from Bagri A,et al.Clin Cancer Res;16:3887900,Figures 2A and B,小鼠人结肠癌移植瘤模型,1,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第25页,临床证据：,连续使用,贝伐珠单抗,，取得显著,临床疗效,1,2,NO16966,研究中，中位,PFS,显著延长主要见于贝伐珠单抗连续,应用,直至疾病进展患者,1,2,26,1.Saltz,et al.ASCO GI(Abstract);2.Saltz,et al.JCO,总体人群,(PFS,获益较少,),1,连续应用贝伐珠单抗治疗直至进展患者,(PFS,显著获益,),1,月,月,PFS(%),PFS(%),安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第26页,随机,III,期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后,维持治疗显著改进,PFS1/PFS2/TT2PD/OS,1,1.Koopman M,et al.ASCO Abstract 3502.,27,0,6,12,18,24,30,36,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),OS,观察,(n=279),：中位,18.2,个月,维持,(n=279),：中位,21.7,个月,分层,HR=0.87;95%CI=0.71-1.06,P=0.156,调整,HR=0.80;P=0.035,18.2,个月,21.7,个月,CAIRO-3,研究,1,0,6,12,18,24,30,36,0.00.2,0.4,0.6,0.8,1.0,时间,(,月,),PFS1,观察,(n=279),：中位,4.1,个月,维持,(n=279),：中位,8.5,个月,分层,HR=0.44;95%CI=0.36-0.53,P0.00001,调整,HR=0.41;P0.001,4.1,个月,8.5,个月,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第27页,观察性研究和随机,III,期研究均证实，,进展后使用,贝伐珠单抗治疗,仍有,显著生存获益,1,-3,在一项非随机、观察性研究,（,BRiTE,）,中，贝伐珠单抗联合化疗治疗,mCRC,，与疾病进展即停用贝伐珠单抗,患者,相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者中位,OS,更长,（,分别为,31.8,个月和,19.9,个月，,HR=0.48,p0.001,）,1,28,1.Grothey,et al.JCO;2.Grothey,et al.ASCO(Abstract and poster),；,3,。,Bennouna J,et al.Lancet Oncol;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.,期望得到当前正在进行前瞻性,III,期临床研究确实认,PD=,疾病进展,贝伐珠单抗连续应用至进展,及进展后继续应用,BRiTE,OS,预计,(%),月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,9.8,11.2,总生存率,HR=0.81 P=0.0062,安维汀,+,化疗,(n=409),化疗,(n=410),0,12,24,36,48,死亡风险,19%,TML,研究,3,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第28页,贝伐珠单抗抑制血管，,连续治疗,及,跨线治疗,控制肿瘤得到广泛应用,1,Hurwitz,et al.NEJM;2.Saltz,et al.JCO;3.Sandler,et al.NEJM 4.Reck,et al.JCO;5.Gray,et al.JCO;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet;8.Rini,et al.JCO,9.Friedman et al.J Clin Oncol;10.Burger et al ASCO:11.Perren et al.,ESMO,12.Koopman M,et al.ASCO Abstract 3502.13,.Published online November 16,14.,Lopez-Chavez,et al.J Thorac Oncol;15.Gridelli,et al.Clin Lung Cancer;16.,www.clinicaltrials.govnct01250379,;17.,www.clinicaltrials.govnct01706120,;18.,Burger,et al.NEJM,mCRC,mNSCLC,mBC,mRCC,AVF2107g1,OS:+4.7,月,HR=0.66p0.001,NO 16966,PFS:HR=0.83p=0.0023,E4599,3,OS:+3.9,月,HR=0.79p=0.003,E2100,5,PFS:+5.3,月,HR=0.48p0.0001,AVOREN,7,PFS:+4.8,月,HR=0.63p=0.0001,AVAiL,4,PFS:HR=0.75,p=0.003,AVADO,6,PFS:HR=0.67p=0.0002,CALGB 90206,8,PFS:HR=0.71p0.0001,BRAIN,9,6,月,PFS:50%,vs.15%in,historical controls,rGBM,OC,GOG 218,10,PFS:+6.2,月,HR=0.64p0.0001,ICON-7,11,PFS:HR=0.79p=0.001,OCEANS,PFS:HR=0.484p0.0001,TANIA,16,:,主要研究终点：,PFS,AVA,L,L,15,主要研究终点：,OS,MITO-16,17,主要研究终点：,PFS,MO28347,主要研究终点：,OS,TML(ML18147),13,PFS:5.7 vs 4.1,月,OS,：,11.2 vs 9.8,月,HR=0.81 P=0.0062,跨线治疗,连续治疗,GOG-0218,18,PFS:14.1 vs,11.2 vs 10.3,(HR 0.7/0.9;,p:0.0001/0.08),CAIRO-3,12,PFS2:11.8vs10.5,月,HR=0.77;P=0.007,OS:21.7 vs 18.2,月,HR=0.80;P=0.035,ECOG,：,4599,14,PFS:,10.3 vs 6.5,月,HR:0.64,p0.001,OS:,20.9 vs 10.2,月,HR,：,0.75,，,p=0.03,安维汀抗血管治疗机制专家讲座,第29页,