生物治疗学概论.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,生物治疗学概论,生物治疗学概论,第1页,学习内容,一 生物治疗概念 二 生物治疗历史回顾,三 生物治疗在肿瘤综合治疗中地位 四 生物治疗主要策略和方法 五 生物治疗存在问题及前景,生物治疗学概论,第2页,学习重点,：,掌握生物治疗基础概念,了解生物治疗现实状况及其发展方向。,生物治疗学概论,第3页,生物治疗概念,生物治疗是应用生物起源制剂或调整人体生物反应制剂治疗疾病方法。,用一个生物制剂调整肿瘤和宿主关系，使宿主对肿瘤细胞产生强有力生物反应，到达治疗肿瘤目标,。,生物治疗学概论,第4页,Biotherapy may be used to:,Stop,control,or suppress processes that permit cancer,growth;,Make cancer cells more recognizable,and therefore,more susceptible,to destruction by patients immune,system;,Boost the killing power of patients immune system,cells,such as T-cells,NK-cells,and macrophages;,生物治疗学概论,第5页,Biotherapy may be used to:,Alter cancer cells growth patterns to promote,behavior like that of healthy cells;,Block or reverse the process that changes a normal,cell or a pre-cancerous cell into a cancerous cell;,Enhance patients bodys ability to repair or replace,normal cells damaged or destroyed by other forms of,cancer treatment,such as chemotherapy or radiation;,Prevent cancer cells from spreading.,生物治疗学概论,第6页,Biotherapy vs Immunotherapy,People sometimes use the terms biotherapy and immunotherapy to mean the same thing.But not all biotherapies are immunotherapies.There are other types of biotherapy that are not immunotherapy.They use substances that are still natural,but are not part of the immune system.In fact,the first biotherapies for cancer were all immunotherapies.,生物治疗学概论,第7页,肿瘤生物治疗是指应用当代生物技术及其产品直接或间接介导抑瘤和杀瘤效应治疗方法。,生物治疗学概论,第8页,生物治疗历史回顾,（,1,）,19,世纪末,Coley,利用化脓性链球菌和灵杆菌滤液治疗癌症,称为,Coley,疗法。,（,2,）,1953,年，,Feley,和,Preho,发觉动物肿瘤特异性移植抗原，建立了当代肿瘤免疫概念,随即各种非特异性生物制剂,(,卡介苗、短小棒状杆菌、免疫核糖核酸、转移因子等,),大量临床应用和动物试验为人类肿瘤免疫治疗奠定了科学基础。,生物治疗学概论,第9页,（,3,）,80,年代中叶，,Bosenberg,和,oldham,等提出生物反应调整概念（,BRM,），建立了当代肿瘤生物治疗理论和技术基础。,（,4,）,20,世纪,80,年代末至今：应用细胞因子、肿瘤疫苗、单克隆抗体、干细胞、免疫淋巴细胞和基因治疗方法取得可喜结果。,生物治疗学概论,第10页,肿瘤治疗方法,手术疗法,化学药品疗法,放射疗法,生物治疗,肿瘤,生物治疗在肿瘤综合治疗中地位,生物治疗学概论,第11页,肿瘤复发主要原因是在初治时已经有个别细胞发生微转移,(,播散,dissem),，这个别细胞多处于休眠状态，对常规治疗敏感性低。另外，肿瘤细胞免疫原性低，不轻易为机体免疫系统识别，从而产生免疫逃逸，成为复发根源。生物治疗采取全新思绪，经过激发、增强和调动机体免疫机制，以杀灭残留肿瘤细胞，到达完全治愈目标。,生物治疗学概论,第12页,研究表明放疗和化疗只能将肿瘤细胞杀至,10,9,个，对这个数量级以下肿瘤疗效欠佳,;,人,自体免疫力则只能去除,10,6,以下肿瘤细胞，,对,10,6,-109,这个数量癌细胞放化疗则无能为,力，而生物治疗能够对这个数量级癌细胞有,着极好疗效。,生物治疗学概论,第13页,肿瘤体积,10,11,10,8,完全缓解,化疗、放疗和手术疗法,生物疗法,T,淋巴细胞,肿瘤基因治疗,树突状细胞,肿瘤特异性淋巴细胞,CTL,生物治疗学概论,第14页,生物治疗与化疗,治疗用药本质不一样,药品作用方式不一样,药品靶向性不一样,治疗机制不一样,生物治疗学概论,第15页,生物治疗在恶性肿瘤治疗中地位,1.,手术治疗仍是当前根治恶性肿瘤最有效、最主要治疗方法；,2.,早期诊疗率低、根治性切除率低、术后复发转移率高、,5,年存活率低是我国当前肿瘤治疗特点；,3.,即使是早期病变，不少肿瘤仍有较高转移率（早期胃癌淋巴结转移率,3%24.9%;I,期恶性黑色素瘤复发转移率,11%,）；,4.,放射治疗和化疗对各种晚期恶性肿瘤都有较高近期有效率,但对存活改进不满意,;,5.,有效生物治疗联合手术、放疗和化疗可提升个别肿瘤治愈率、延长存活、改进生活质量。,生物治疗学概论,第16页,肿瘤生物治疗主要策略,1,增强机体抗肿瘤免疫,2,促进机体造血功效,3,诱导肿瘤细胞凋亡,4,抑制肿瘤血管形成,生物治疗学概论,第17页,干细胞、组织工程,细胞因子治疗,过继性免疫细胞治疗,单克隆抗体靶向治疗,肿瘤疫苗,基因治疗,抗血管再生治疗,肿瘤生物治疗方法,生物治疗学概论,第18页,干细胞、组织工程与再生医学,对成体干细胞可塑性认识及人胚胎干细胞建系及定向分化,为组织工程奠定了基础,使医学研究进入了,“,再生医学新时代,”,。其中，干细胞研究近几年发展很快,已经有不少临床应用报道。比如，从脐带血中分离造血干细胞治疗血液病已取得成功。,生物治疗学概论,第19页,细胞因子治疗,临床应用较多主要包含干扰素（,IFN-,、,IFN-,、,IFN-,）、白介素（,IL-2,）、造血刺激因子（,EPO,、,G-CSF,、,GM-CSF,、,IL-11,等）、肿瘤坏死因子（,TNF-,）和角质细胞生长因子（,KGF-2,）等。,生物治疗学概论,第20页,过继性免疫细胞治疗,经过分离获取患者本身免疫细胞，在细胞因子等诱导下，大量扩增出含有高度抗肿瘤活性免疫细胞，再回输到患者体内。适合于该疗法免疫活性细胞包含淋巴因子激活杀伤细胞（,LAK,）、肿瘤浸润性淋巴细胞（,TIL,）和细胞因子诱导杀伤细胞（,CIK,）等。,生物治疗学概论,第21页,生物治疗学概论,第22页,LAK,细胞可从病人血、淋巴结、肿瘤组织,或胸腹腔积液等取得制备，并与,IL-2,在体,外培育后，再回输体内，称自体,LAK,细胞,疗法，也可采取异体,LAK,细胞疗法,。,过继性免疫细胞治疗,生物治疗学概论,第23页,过继性免疫细胞治疗,TIL,细胞直接从病人肿瘤周围浸润淋巴细,胞获取，也可在体外将正常淋巴细胞与,病人本身肿瘤细胞一起培养后得到肿,瘤特异性,CTL,细胞，并经细胞因子培养,和激活后回输体内，形成,TIL,细胞疗法,。,生物治疗学概论,第24页,过继性免疫细胞治疗,CIK,是以抗,CD3,单克隆抗体活化、并以,IL-2,、,IFN,、,IL-1,和,TNF,组合细胞因子，支持,PBMC,增殖分化为,CD3+CD56+,杀伤细胞，其杀,伤靶细胞作用较,LAK,强。,生物治疗学概论,第25页,因为抗体技术发展，至今全球已报道抗体有多万种，其中基因工程抗体有各种，人源化抗体各种。当前国际上已经有各种抗体用于诊疗和治疗，至今已同意种抗体上市，其中种是用于治疗肿瘤靶向抗体。,单克隆抗体靶向治疗,生物治疗学概论,第26页,分子靶向治疗单克隆抗体药品普通包含非结合型单抗和结合型单抗。结合型单抗，或称免疫偶联物（,immunoconjugate,）由单抗与,“,弹头,”,药品两个别组成。可用作,“,弹头,”,物质主要有三类,即放射性核素、化疗药品和生物毒素,与单抗连接分别组成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素。,单克隆抗体靶向治疗,生物治疗学概论,第27页,生物治疗学概论,第28页,分子靶向治疗单克隆抗体药品,Bevacizumab(Avastin),为新型抗血管内皮生长因子（,VEGF,）人源化单克隆抗体，有望成为结直肠癌一线治疗方案，当前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌。,生物治疗学概论,第29页,分子靶向治疗单克隆抗体药品,Cetuximab,（,Erbitux)(,爱必妥,),是当前临床上最为先进抗,EGFR,人,/,鼠嵌合单克隆抗体，治疗转移或复发头颈部肿瘤、晚期非小细胞肺癌患者、,EGFR,阳性结直肠癌。,生物治疗学概论,第30页,Mylotarg,：单抗与抗肿瘤抗生素,Calicheamicin(,刺孢霉素,),化学偶联物，用于治疗急性髓性白血病。,Calicheamicin,对肿瘤细胞杀伤活性比阿霉素强,1000,倍。,分子靶向治疗单克隆抗体药品,生物治疗学概论,第31页,分子靶向治疗单克隆抗体药品,美妥昔单抗注射液（利卡汀），全球第一个专门用于治疗原发性肝癌单抗导向同位素药品，也是我国含有自主知识产权抗体类药品。,生物治疗学概论,第32页,当前抗体治疗实体瘤仍存在着个难题,:,难以进入实体肿瘤内部，所以治疗大致积实体肿瘤疗效仍不十分理想。,因为治疗肿瘤抗体需要量很大，产品纯度很 高，所以其生产成本及价格均非常昂贵。,肿瘤细胞异质性，当前抗体治疗是针对肿瘤细胞某个特异性受体，单一去除含有某种受体肿瘤细胞并不代表能治愈肿瘤。,生物治疗学概论,第33页,肿瘤疫苗,基因工程肿瘤疫苗 经过基因重组技术，将目标基因导入肿瘤细胞而制备疫苗。此种疫苗主要经过以下方面来增强其抗瘤效应：,(1),提升机体抗瘤能力；,(2),增强肿瘤免疫原性；,(3),基因产物能够直接杀伤瘤细胞。,生物治疗学概论,第34页,肿瘤疫苗,肽疫苗 在免疫反应中抗原须在胞浆内降解为短肽，最终形成肽,-MHC-TCR,复合体最终激发,CTL,反应，为肽疫苗提供了理论依据。肽疫苗主要包含：,(1),肿瘤特异性抗原肽疫苗；,(2),病毒相关肽疫苗；,(3),癌基因、抑癌基因突变肽疫苗。,生物治疗学概论,第35页,肿瘤疫苗,核酸肿瘤疫苗 核酸疫苗是由编码能引发保护性免疫反应抗原基因片段和载体构建而成，包含,DNA,疫苗和,RNA,疫苗，当前研究较多为,DNA,疫苗。,生物治疗学概论,第36页,肿瘤疫苗,抗独特型抗体疫苗,(Ab2,疫苗,),抗独特型抗体含有模拟抗原及免疫调整双重作用，同时能克服机体免疫抑制，打破免疫耐受故能代替肿瘤抗原诱发特异性主动免疫反应。,Wagner,等首次将卵巢癌相关抗原,CA125,独特型疫苗,ACA125,应用于进展期及复发卵巢癌患者治疗，并取得了成功。,生物治疗学概论,第37页,基因治疗,基因治疗是将人正常基因或有治疗作用基因经过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因缺点或者发挥治疗作用，从而到达治疗疾病目标生物医学高技术。,生物治疗学概论,第38页,基因治疗三要素,目标基因或称治疗用基因,携带目标基因进入细胞内表示载体,靶细胞,生物治疗学概论,第39页,基因置换,基因修复,基因修饰,基因失活,基因治疗策略,生物治疗学概论,第40页,基因置换gene replacement,）：用,正常基因原位替换致病基因，使细,胞内,DNA,完全恢复正常。这是最理想,基因治疗方法，但当前技术水平尚,难到达。,基因治疗策略,生物治疗学概论,第41页,基因修复（,gene correction,）：纠正致病基因异常个别，正常个别保留，最终使致病基因完全恢复，这种基因治疗方式操作上要求高，实践上有一定难度。,基因治疗策略,生物治疗学概论,第42页,基因修饰（,gene augmentation,）：又称为基因增补，将目标基因导入病变细胞或其它细胞，其表示产物能加强或纠正缺点细胞功效。这种治疗方法中，缺点基因依然存在。当前基因治疗多采取这种方式。,基因治疗策略,生物治疗学概论,第43页,基因失活（,gene inactivation,）：利用反义技术特异地封闭基因表示特征，抑制有害基因表示，到达治疗疾病目标。如利用反义,RNA,、核酶或核酸等抑制一些癌基因表示，抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞分化。用此技术还能够封闭肿瘤细胞耐药基因表示，增加化疗效果,。,基因治疗策略,生物治疗学概论,第44页,基因治疗临床,研究现实状况,美国临床试验方案,918,个,期,589,个,/,期,185,个,期,120,个,/,期,9,个,期,15,个。,主要为：,(1),组织相容性抗原,如,HLA2B7,治疗直肠癌等,;,(2),肿瘤抑制基因,如,Adp53治疗颈部肿瘤、,非小细胞肺癌等,BRCA1,治疗卵巢癌等,;,(3),细胞因子,如用,IL-2,治疗转移性乳腺癌,IL-7,和,IL-12,修饰瘤苗增强抗肿瘤效应。,生物治疗学概论,第45页,我国已经有,TK,基因治疗恶性脑胶质瘤、树突状细胞为基础肿瘤体细胞基因治疗、白细胞介素,22,基因治疗胃癌、,hsv2tk,基因治疗肝癌等几个肿瘤基因治疗方案进入了临床试验阶段，重组腺病毒,2p53,抗癌注射液,(SBN21),作为世界上第一个基因治疗药品于,年,10,月经国家,SFDA,同意进入了试生产阶段。,生物治疗学概论,第46页,3,抗血管生成治疗,肿瘤与血管生成关系,肿瘤组织大于,1mm,3,时，需要生成新血管为其继续增殖提供足够氧气和营养物质，排除代谢产物，同时肿瘤细胞经过血管向四面组织和器官侵入，发生转移。所以，新血管生成是肿瘤快速增殖和转移主要条件。,生物治疗学概论,第47页,肿瘤血管生成过程,生物治疗学概论,第48页,治疗策略包含,:,(1),影响血管新生配体及它们受体，降低血管新生激活及传导信号。,(2),上调内生性血管新生抑制因子。,(3),抑制内皮细胞增殖分化,激活其凋亡效应,直接作用于肿瘤新生血管系统。,生物治疗学概论,第49页,抗血管生成治疗优点,靶向血管不易产生耐药性,肿瘤血管内皮细胞有限损伤就可造,成大量肿瘤细胞生长抑制,不会对,骨髓和造血器官产生毒性,抗血管生成治疗可应用到各种恶性肿,瘤治疗中,含有广谱性,生物治疗学概论,第50页,抗血管生成药品研究现实状况,全世界大约有,75,种抗血管药品进入了临床试验阶段,大多数处于,期或,期临床试验阶段,12,种已进入或已完成了,期临床试验即将上市。,TNP-470(,烟曲霉素衍生物,),、血管抑素和内皮抑素进入了,期临床试验阶段，基质蛋白酶抗体、,VEGF,抑制剂,BMS2275291,已进入了,/,期临床试验。,生物治疗学概论,第51页,五 生物治疗存在问题及前景,1,生物治疗存在问题,肿瘤生物治疗疗效不确定,肿瘤生物治疗特异性问题,肿瘤生物治疗安全性问题,生物治疗学概论,第52页,2,生物治疗前景,肿瘤生物治疗是应用各种生物治疗制剂和伎俩来调整和增强机体免疫和抗癌能力,维护机体生理平衡,抗御肿瘤,变被动抗癌为主动抗癌,有着巨大治疗潜力和生命力,;,从生物治疗发展过去和当代生物疗法未来和取得疗效看,本疗法是有其潜在疗效和光明前途,从某种意义上讲将含有决定性长久疗效。,生物治疗学概论,第53页,