血脂治疗新进展.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,血脂治疗新进展,血脂治疗新进展,第1页,Lancet,：,5,岁男孩死于,AMI,血脂治疗新进展,第2页,AHA,正式倡议：,初级预防,Primordial prevention,：儿童应进行血脂普查,血脂治疗新进展,第3页,NHLBI,推荐儿童全方面普查血脂,An expert panel is recommending that all children,regardless of family history,undergo universal screening for elevated cholesterol levels.,全部儿童，不论是否有疾病家族史，均应接收全方面胆固醇水平检测。,911,岁儿童应接收非高密度脂蛋白胆固醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接收血脂水平检测；超重或有其它危险原因儿童，应在,10,岁时接收空腹血糖水平检测。,Sidney Smith presents a status,update from the NHLBI CV guidelines,血脂治疗新进展,第4页,儿童全方面普查血脂：支持与反对,支持,反对,强烈推荐儿童全方面普查血脂，证据等级,B,级,证据起源于观察性研究、基因自然病史研究、高质量诊疗性研究,无随机对照,RCT,研究表明，治疗儿童血脂升高，含有长久心血管获益，也无长久应用安全性数据,血脂治疗新进展,第5页,经典胆固醇理论新证据,孟德尔随机研究,血脂,异常,动脉粥样,硬化疾病,血脂治疗新进展,第6页,ACC,汇报,Lowering LDL early in life has the potential to reduce coronary heart disease,：,A Mendelian RCT,血脂治疗新进展,第7页,孟德尔,RCT,临床研究方法,研究方法：孟德尔,RCT,临床研究，在怀孕期间发觉,9,个与降低,LDL-C,相关,DNA,序列九个单核苷酸多态性（,SNPs,）或单序列改变。只要含有其中一个变异即分入,LDL-C,治疗组，作为出生就开始接收降,LDL,替换组。,一级终点：,CHD,，心血管死亡，,MI,，冠脉重建,怀孕期间筛查,存在降低,LDL,等位基因（相当于出生就接收降低,LDL-C,治疗,其它等位基因,长久随访,是否含有与降低,LDL,相关,SNPs,）,或单序列改变,冠心病事件结局,血脂治疗新进展,第8页,早期开始降,LDL-C,能够更大程度降低冠心病风险,研究结果：全部九个单核苷酸多态性较为一致每降低,LDL-C1 mmol/L(38.7 mg/dl),就降低了,50-60,冠心病风险。,血脂治疗新进展,第9页,降LDL-C,时间,点评定,起源,调整为降低每,38.7mg/dl(1mmol/L),单位,LDL-C,Size(N),OR,CHD,(95%CI),RRR(95%CI),P(,差异,),生命早期,mRCT,326,443,0.46(0.41-0.52),54%(48-59),p=8.4 10,-19,生命晚期,他汀研究荟萃分析,169,138,0.76(0.74-0.78),24%(22-26),生命早期,降低,LDL-C (OR:0.46),生命晚期,降低,LDL-C,0.44=0.76,比较临床益处,38.7mg/dl(1mmol/L),116mg/dl(3mmol/L),55%RRR,55%RRR,启示：降低,LDL-C,幅度和连续时间都主要！,LDL-C每降低,1mmol/L,，开始于生命早期持久降低较生命中后期使用他汀所产生降低能够带来,3,倍临床受益，,血脂治疗新进展,第10页,临床血脂现实状况,强调对高危人群主动降胆固醇治疗。,LDL-C,尽可能降至低些。,降脂药品应坚持长时间服用,。,血脂治疗新进展,第11页,降脂能防治心脑血管病,!,为何？,因为动脉粥样硬化是心脑血管病主要病理基础。,降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是当前最为有效办法。,血脂治疗新进展,第12页,“,胆固醇馅水饺”,:,动脉粥样硬化斑块经典形状,由平滑肌细胞和胶原组成“纤维帽”,主要由胆固醇组成“脂质核”,泡沫细胞,侵入动脉内皮下单核细胞,血脂治疗新进展,第13页血脂治疗新进展,第14页,ASTEROID Study,Nissen SE,et al.JAMA,.,;295(13):1556-65.,病变最严重,10mm,节段中粥样硬化斑块总体积降低,9.1%,（,P0.001,）,整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比降低,0.79%,（,P0.001,）,整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积降低,6.8%,（,P0.001,）,ASTROID,研究中所使用瑞舒伐他汀剂量为,40mg,，瑞舒伐他汀,40mg,未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国推荐起始剂量为,5-10mg,，,瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,血脂治疗新进展,第15页,COSMOS Study,T,akayma,T,et al,.,Circ J.;73(11):2110-7,.,自基线改变百分比,(%),斑块体积,-5.1%,*,7.3%,*,0.8%,#,管腔体积,血管体积,*,P,0.0001,#,P,0.4673,瑞舒伐他汀,平均日治疗剂量,=,16.9,mg,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,8,10,瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,血脂治疗新进展,第16页,SATURN,研究设计,1385,例患者再随机化,LDL-C 3.0 mmol/L,和,TG 5.65 mmol/L,患者,CAD,临床证据,高脂血症,左主冠状动脉,:,管腔直径降低,50%,1875,岁,RSV 20 mg,ATV 40 mg,RSV 40 mg,ATV 80 mg,筛选期,2,周,治疗期,104,周,LDL-C=,低密度脂蛋白胆固醇,;TG=,甘油三酯,;CAD=,冠心病（,coronary heart disease,）,;RSV=,瑞舒伐他汀,;ATV,=,阿托伐他汀,Nicholls SJ et al.,Curr Med Res Opin,;27;11191129.,瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,血脂治疗新进展,第17页,时间加权脂质水平和,hsCRP,RSV 40mg,(n=520),ATV 80mg,(n=519),P,LDL-C(mg/dL),62.6,+,1.0,70.2,+,1.0,0.01,HDL-C(mg/dL),50.4,+,0.5,48.6,+,0.5,0.01,甘油三酯,(mg/dL),120(91,159),110(87,150),0.02,LDL-C/HDL-C,1.3,+,0.1,1.5,+,0.1,0.001,CRP,mg/L,1.1(0.5,2.4),1.0(0.5,2.0),0.05,Nicholls SJ et al.New Eng J.Med.:DOI:10.1056/NEJMoa1110874,中位数,瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,血脂治疗新进展,第18页,SATURN Study,P=0.17,(n=520),(n=519),Nicholls SJ et al.New Eng J.Med.:DOI:10.1056/NEJMoa1110874,组间比较；*与基线比较,(n=520),(n=519),瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,血脂治疗新进展,第19页,SATURN,研究点评,动脉粥样硬化疾病进展与,LDL,之间相关性,以,IVUS作为检测伎俩，以斑块负荷为替换终点研究对于临床实践价值,血脂治疗新进展,第20页,他汀类,IVUS,研究中,PAV,改变与所到达,LDL-C,水平关系,ILLUSTRATE,3,阿托伐他汀,+,抚慰剂,REVERSAL,1,阿托伐他汀,80mg,REVERSAL,1,普伐他汀,40mg,ASTEROID,2,瑞舒伐他汀,40mg,1,Nissen SE et al.JAMA;291,1071-80,2,Nissen SE et al.JAMA;295,1556-65,3,Nissen SE et al.NEJM;356,1304-16,4,Nissen SE et al.TBC,进展,逆转,仅选取了在稳定性冠心病患者中研究,SATURN,4,阿托伐他汀,80mg,SATURN,4,瑞舒伐他汀,40mg,瑞舒伐他汀40,mg,未在中国注册,瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症,治疗后,LDL-C(md/L),100,80,150,60,血脂治疗新进展,第21页,现有证据表明,人体内动脉粥样硬化斑块可消退,斑块改变与血浆,LDL-C,浓度亲密相关,他汀经过大幅度降低,LDL-C,可阻断或逆转斑块发展,血脂治疗新进展,第22页,既往因为检测伎俩限制，只在动粥晚期病变中检测到大胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中因为胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），所以，既往大家认为胆固醇结晶是动粥病变晚期改变，对动粥进程影响不大,胆固醇结晶裂隙,血脂治疗新进展,第23页,高胆固醇喂养小鼠,12,周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木,/,伊红染色和共聚荧光染色,苏木,/,伊红染色,共聚荧光反射镜,红色：巨噬细胞,蓝色：,DNA,染色,绿色：胆固醇结晶,使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食,2,周后，小鼠主动脉窦节段即发觉胆固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发觉胆固醇结晶,Duewell,P,et al.,NATURE,;,464,:1357-1362,正常饮食,高胆固醇饮食,12,周,8,周,4,周,2,周,血脂治疗新进展,第24页Journal of Clinical Lipidology()4,156164,LDL,进入内膜,泡沫细胞形成,泡沫细胞内形成胆固醇结晶,泡沫细胞凋亡，,细胞外脂质沉积,富含脂质坏死关键,斑块,坏死关键形成,重复循环,不稳定斑块基础,血脂治疗新进展,第25页,动脉滋养血管,液态胆固醇,系统触发,斑块破裂伴斑块内出血,较大脂质关键：,结晶条刺破纤维帽造成斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管造成斑块内出血,较小脂质关键：,结晶条刺入纤维帽造成斑块侵蚀,Journal of Clinical Lipidology()4,156164,血脂治疗新进展,第26页,YELLOW,研究：,Reduction in,YEL,low Plaque by Aggressive Lipid,LOW,ering Therapy Trial,Annapoorna S Kini,PR Moreno,J Kovacic,A Limaye,ZA Ali,J Sweeny,U Baber,R Mehran,G Dangas,SK Sharma,ACC.12|Chicago|March,强化他汀治疗能否降低斑块脂质成份？,血脂治疗新进展,第27页,背 景,多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预,防中发挥主要作用,1,灰度,IVUS,检验显示他汀对于非闭塞病变能够逆转斑块进,展过程,2,然而，他汀对于较严重狭窄病变（,FFR,0,.8),是否能够改进斑块成份或冠脉血流，当前仍不清楚,4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;,REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURN,血脂治疗新进展,第28页,假设：高剂量他汀治疗能够降低闭塞病变斑块内脂质关键,单中心、前瞻随机单盲研究,择期,PCI,较严重狭窄病变患者,（在靶血管,PCI,治疗后，对非靶血管进行,FFR,评定，假如,FFR,0.8,入选本研究）,标准治疗组,vs,强化他汀治疗组,（瑞舒伐他汀,40mg/,天）,非靶血管影像学评定：灰度,IVUS,、近红外,(NIRS),主要终点：采取,NIRS,检测短期（,6-8,周）高剂量他汀治疗,后，冠脉脂质负荷指数改变,lipid core burden index,(LCBI),研究方法,血脂治疗新进展,第29页,近红外光谱分析法,(NIRS),Distal,Proximal,血脂治疗新进展,第30页,冠心病双支或三支病变,(n=87),试验流程,*Optimal medical therapy for all patients,冠脉脂质负荷指数改变,lipid core burden index(LCBI),血脂治疗新进展,第31页,LCBI,改变率,LCBI,P,=0.04,P,=0.09,P,=0.05,标准,强化,Lesion LCBI mLCBI/10mm mLCBI/4mm,血脂治疗新进展,第32页,Baseline,Lesion LCBI:259,Follow-up,Max10mm LCBI:511,Max4mm LCBI:802,Lesion LCBI:177,Max10mm LCBI:289,Max4mm LCBI:474,Case Example,Plaque Area 5.6mm,2,Plaque Area 5.5mm,2,FFR:0.78,FFR:0.74,血脂治疗新进展,第33页,JUPITER,：在低危患者中再次证实降,LDL-C,价值,无心梗、卒中、血运重建史,LDL-C 130 mg/dL,，,Hs-CRP 2 mg/L,瑞舒伐他汀,20mg,主要终点事件降低,44%,LDL-C,降至,55 mg/dL,血脂治疗新进展,第34页,JUPITER Very Low LDL-C Subgroup Data,Adverse event rate per 100,000 person-years,Hsia J,et al,.Circulation;120(Suppl):S499-S500;Abs 1422,Placebo,All RSV,P-value,vs,Placebo,Rosuvastatin,P-value,vs,LDL-C,not,50 mg/dL,LDL-C,50 mg/dL,N=8150,N=8154,N=4000,N=4154,Myalgia,3034,3494,0.015,3708,3308,0.148,Muscle weakness,331,397,0.297,503,304,0.033,Myopathy,49,54,0.817,35,71,0.297,Peripheral neuropathy,217,206,0.824,211,203,0.910,Cognitive impairment,157,179,0.609,246,122,0.048,Depression,1178,1011,0.125,1205,842,0.015,Anxiety,858,712,0.114,772,660,0.367,Cancer,1259,1190,0.548,1322,1076,0.127,Primary endpoint events per 100,000 person-years,Major CV events,1183,634,20%,(,临床试验结果,),3xULN,5xULN,（,PPP,）,0.5%,ALT9xULN,（,PPP,）,0.2%,剂量依赖性,引发严重肝酶升高发生率低，多数,3ULN,发生率,(%),瑞舒伐他汀安全性良好,ALT,正常上限,3,倍,:,LDL-C,降低程度,ALT,连续升高：,ALT,连续两次,3,倍正常上限,Brewer H Am J Cardiol;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf;3(6):547-557,血脂治疗新进展,第43页,FDA,申明：,放宽他汀类药品对肝酶监测要求,已修正标签,删除了对服用他汀类药品患者常要求期监测肝酶必要性。,新标签推荐应在开始他汀类药品治疗前进行肝酶检验，今后有临床指征再行监测。,FDA,认为，他汀类药品所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测。,常要求期肝酶监测在发觉或预防严重肝损伤方面似乎无效,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,血脂治疗新进展,第44页,FDA,对他汀药品说明书更新主要内容,撤消 他汀药品说明书中定时监测肝酶要求,更新 洛伐他汀说明书中药品间相互作用等内容,新增 糖化血红蛋白和空腹血糖信息,新增 相关他汀认知方面信息,没有 对任何他汀肿瘤安全性 作出调整,www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,血脂治疗新进展,第45页,此次,FDA,新增糖化血红蛋白和空腹血糖信息，是基于以下多篇文件数据,1.Sattar N,et al.Lancet;375(9716):735-742.2.,Rajpathak SN,et al.Diabetes Care;32(10):1924-1929.,3.Mills EJ,et al.QJM;104:109-124.4.Culver AL,et al.Arch Intern Med;172(2):144-152.,5.Ridker PM,et al.N Engl J Med;359(21):2195-2207.6.Sukhija R,et al.J Investig Med.;57:495-499.,7.,Sabatine MS,et al.Circulation;110(Suppl I):S834.,8.Koh KK,et al.J Am Coll Cardiol;55:1209-1216.,9.Thongtang N,et al.Am J Cardiol;107:387-392.,此次更改,FDA,引用文件,相关文件,包括他汀类,普伐,他汀,阿托伐,他汀,瑞舒伐,他汀,辛伐,他汀,洛伐,他汀,氟伐,他汀,西立伐,他汀,增加新发糖尿病发生风险,Sattar 1,Rajpathak 2,Mills 3,Culver 4,Ridker (JUPITER)5,增加空腹血糖水平,Sukhija 6,增加糖化血红蛋白,(,HbA1c,),水平,Sabatine (PROVE-IT TIMI 22)7,Koh 8,Thongtang (糖化白蛋白水平)9,血脂治疗新进展,第46页,年荟萃分析结果显示：,他汀,9%,增加新发糖尿病风险,Lancet.;375(9716):735-42,平均随访,4,年中，新发糖尿病发生率,血脂治疗新进展,第47页,Lancet;376(9753):16701681,5,项强化,vs.,常规他汀随机试验,(PROVE IT,A-to-Z,TNT,IDEAL,SEARCH),强化,vs.,常规他汀治疗,(1,年时,LDL-C,差值,0.51mmol/L),：,冠脉死亡和非致死性心梗,13%(P0.0001),冠脉血运重建,19%(P0.0001),缺血性卒中,16%(P=0.005),年最新荟萃分析显示：强化降低,LDL-C,带来更多临床获益,血脂治疗新进展,第48页,225,例患者使用他汀,4,年1000,患者,/,年）：,Lancet.;375(9716):735-42;,预防,5.4,例,死亡或心梗,发生,1,例,新发糖尿病,假如考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建作用，,他汀预防心血管事件获益,vs.,他汀增加新发糖尿病风险,=,9:1,Lancet;(Comments),他汀对心血管事件获益远大于其新增糖尿病风险,血脂治疗新进展,第49页,理想他汀能够到达强效安全完美平衡,50,Safe,安全,Strong,强效,正确评价他汀安全性,主动使用他汀，防治冠心病,血脂治疗新进展,第50页,小 结,LDL-C,升高是动脉粥样硬化致病性危险原因。,他汀是干预,LDL-C,最有效伎俩，是当前动脉粥样硬化防治基石。,主动强效降低,LDL-C,，能消退,AS,斑块，降低心脑血管事件。,血脂治疗新进展,第51页,