喹诺酮类药物ppt课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,氟喹诺酮类药物简述,中南大学湘雅医院药学部 张赞玲,Email:zanlingzhang,氟喹诺酮类抗菌药物,分类、作用机制,化学结构和构效关系,抗菌谱、耐药性机制,临床应用、不良反应及注意事项,喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的合成抗菌药物，具有抗菌谱广、抗菌活性强、结构简单、给药方便等特点。,与其它常用抗菌药物无交叉耐药性，合成方法生产、疗效价格比高等优势，因而愈来愈受到各国的重视，成为竞相生产和应用的热点药品。,目前滥用严重，耐药菌株增多，尤其大肠杆菌等。,起源及发展简史,退市,当前市售,1996,LEVAQUIN,左氧氟沙星,AVELOX,莫西沙星,TROVAN,曲伐沙星,RAXAR,格帕沙星,FACTIVE,吉米沙星,TEQUIN,加替沙星,ZAGAM,司帕沙星,2003,1999,1997,Naildixic Acid,萘啶酸,1962,CIPRO,环丙沙星,1987,FLOXIN,氧氟沙星,OMNIFLOX,替马沙星,1990,1992,Norfloxacin,诺氟沙星,1984,第一个氟喹诺酮类药物,1970s,Flumequine,氟甲喹,Pipemidic Acid,吡哌酸,发展阶段,第一阶段：,1962,年合成萘啶酸，不良反应多，,已经淘 汰。,第二阶段：,1974,年合成吡哌酸，对,G,-,杆菌作用强，,适用于尿路、肠道感染。,第三阶段：,1978,年氟喹诺酮类：,诺氟沙星等,问世。,第四阶段：司帕沙星、莫西沙星问世,。,最新分类,第一代 萘啶酸、吡哌酸,对,G-,杆菌作用强，,仅适用于尿路、肠道感染,第二代 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星,对,G-,杆菌作用强，,体内较稳定，毒性降低，,可用于各系统感染,第三代 左旋氧氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、,司帕沙星、格帕沙星,在第二代基础上增加了对,G+,球菌、衣原体、支原体、军团菌,和结核杆菌的作用,，安全性高，半衰期长,第四代 克林沙星、加替沙星、,莫西沙星,在第三代基础上增加了对抗,G+,球菌的活性，增加了对厌氧菌,的抗菌活性,氟喹诺酮类抗菌药物（,FQNs,）,共同特点：,抗菌谱广 抗菌活性强,组织浓度高 口服吸收好,无交叉耐药 不良反应少,FQNs,的抗菌作用机制,抑制细菌的,DNA,拓朴异构酶,(,和,),，从而影响细菌,DNA,的复制而呈现杀菌作用。,通过与细菌,DNA,、,DNA,回旋酶或拓扑异构酶,发生交互作用形成三元复合物，诱导,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,发生构型改变，从而导致这种酶对,DNA,不能发挥正常的功能，最后导致,DNA,降解及菌体死亡。,拓朴异构酶,(DNA,回旋酶,),：主要影响,DNA,合成过程中切口封闭功能，而阻碍细菌,DNA,合成。,在,G-,菌中喹诺酮主要抑制,DNA,回旋酶,。,拓扑异构酶,：负责将子代的,DNA,解环连，喹诺酮类抑制此酶，影响子代,DNA,解环连而干扰,DNA,复制。,在,G+,菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶,。,母核：,1,4-,二氢,-4-,氧,-3-,喹啉羧酸,FQNs,的化学结构和构效关系,R,R,F,O,O,OH,N,1,2,3,4,5,6,7,8,R,3-,羧基，,4-,羰基抗菌活性必须基团,6-,氟高活性所必需，抑制拓扑异构酶能力增强,10,倍,7,位通常,5,或,6,元碱性氮杂环,-,对抗菌谱，药代动力学有较大影响,8,位主要控制体内活性，扩大抗菌谱，包括厌氧菌活性,1,位取代基控制抗菌活性,氟甲喹,第一代第二代,第三代,氟喹诺酮类,氟喹诺酮母核,研究发现，,母核上为萘啶环的喹诺酮毒性一般比喹啉环的喹诺酮大,氟喹诺酮药物构效关系,影响抗菌活性,抗菌谱（非典型性致病菌）,药代动力学分布,活性所必需基团,药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键,抗菌活性增强,控制抗菌强度以及抗,G+,菌活性,OHFClOCH3NHHNH2,F,在副作用方面的影响,尚未见报道,控制与,GABA,的结合,与茶碱的反应,控制光毒性,CFCClNCHOMe,FQNs,的抗菌谱及抗菌活性,革兰阳性球菌,：,有一定的抗菌活性,革兰阴性杆菌：,杀菌剂,对肺炎克雷伯菌、产气杆菌、阴沟肠杆菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属等肠杆菌科细菌，流感杆菌敏感。,对不动杆菌属和假单胞菌属的抗菌作用比对肠杆菌科细菌的抗菌活性差。,体外实验中，环丙沙星对革兰阴性杆菌的抗菌活性最高，左氧氟沙星、氧氟沙星和氟罗沙星次之，诺氟沙星、依诺沙星和培氟沙星较差。,FQNs,的抗菌谱及抗菌活性,分支杆菌,司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作为二线抗结核药物。,左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的生物利用度，其强度是氧氟沙星的,2,倍，临床药理显示，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。,支原体、衣原体,对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。,嗜肺军团菌,耐药性,近几年来，伴随着氟喹诺酮类药物在国内的广泛应用，细菌对该类药物的耐药性呈迅速增长趋势，并且各品种间呈交叉耐药。,耐药性增长最高者为大肠杆菌,对氟喹诺酮类耐药株达,50,%,以上,葡萄球菌（甲氧西林耐药）耐药性增多；,铜绿假单胞菌等耐药率略上升；,除大肠杆菌以外的其他肠杆菌科细菌耐药性略增多；,奈瑟氏菌属淋球菌敏感性下降,FQNs,的耐药形势,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：,时间,医院数,环丙沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,2002-2003,年,-,59.6%,51.5%,39.6%,2004-2005,年,20,家,64.9%,56.7%,55.7%,2006-2007,年,84,家,71.3%*,67.2%*,-,*,个别省市对环丙沙星的耐药率高于,80%,，对左氧氟沙星的耐药率接近,80%,。,FQNs,耐药性发生机制,(1),染色体基因突变,靶酶,(,细菌,DNA,回旋酶,),结构改变,细菌的,DNA,回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的,gyrA,亚单位的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类,酶,DNA,的相互作用。,DNA,回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药是由,DNA,回旋酶和拓扑异构酶,同时发生变异造成的。,FQNs,耐药性发生机制,(2),染色体基因突变,胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少,喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白,(,孔蛋白,),和脂多糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。,一般引起低度耐药。,FQNs,耐药性发生机制,(3),染色体基因突变,主动排出系统加强，促抗菌药外排,细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体内药物的浓度而出现耐药。,这种机制,是形成细菌多重耐药的主要原因,。,FQNs,耐药性发生机制,(3),质粒介导的耐药,耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌,DNA,回旋酶免受,FNQs,的抑制,对拓扑异构酶,的保护作用不明显,某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高,防止,FQNs,耐药性的发展,临床用药应有明确的应用指征，不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者。,用药前尽可能分离出病原菌，并做药敏试验，减少无根据预防用药。,正规治疗,72h,后，如症状、体征及实验室检查均无好转或者有加重者，可考虑换药。,掌握合适的剂量与疗程，不将本类药物作为局部外用药，防止诱发耐药性。,抗菌药物临床应用预警干预措施,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,卫办医政发,200938,号,对主要目标细菌耐药率超过,30%,的抗菌药物，应及时将预警信息通报本机构医务人员。,对主要目标细菌耐药率超过,40%,的抗菌药物，应慎重经验用药。,对主要目标细菌耐药率超过,50的抗菌药物，应参照药敏试验结果选用。,对主要目标细菌耐药率超过,75%,的抗菌药物，应暂停该类抗菌药物的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复其临床应用。,FQNs,的临床应用,首选：,铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星,细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的,0.5-3,倍,细菌性肠道感染,肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨,/,关节感染：骨组织浓度可达血浓度的,0.3-2,倍,伤寒沙门菌：成人患者,炭疽芽孢杆菌,可选：,肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：,FQNs,血药浓度不高,不宜选用：,脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生,ADR,感染性心内膜炎：心脏毒性,FQNs,的临床应用,呼吸系统感染,CAP,不建议将呼吸,FQNs,作为一线用药,可用于二代头孢、青霉素类药物过敏或耐药的感染。,2007,年,IDSA/ATS,成人,CAP,指南：有基础疾病或最近使用过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼吸,FQNs,或新大环内酯,-,内酰胺类。,HAP,无,MDR,危险因素早发性,HAP,初始经验治疗：可选呼吸,FQNs,或环丙沙星,有,MDR,危险因素晚发性,HAP,初始经验治疗：抗铜绿假单胞菌活性的,FQNs(,联合用药,),，如环丙沙星，左氧氟沙星；嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。,FQNs,的临床应用,围手术期预防感染,关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知,卫办医发,200848,号，,2008,年,3,月,24,日,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知,卫办医政发,200938,号，,2009,年,3,月,24,日,严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。,美国感染病学会公布预防手术感染指南,(2004,）,氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。,不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。,氟喹诺酮类须在术前,120,分钟内开始滴注第一剂。FQNs,的体内过程,(1),吸收,口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口服生物利用度达,80%-95%,大多数,FNQs,蛋白结合率约,20%-40%,分布,分布容积大于,2 L/kg,：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度,能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中,骨组织：骨组织浓度可达血浓度的,0.3-2,倍,前列腺：可达血浓度的,0.5-3,倍,脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度,胎儿循环：透过血,-,胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的,50%-100%,浆膜腔和关节腔,FQNs,的体内过程,(2),代谢,经肝脏细胞色素,P,450,系统氧化,排泄,大多数,FNQs,有,45%-65%,以原形从尿中排出,某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出,清除半衰期,短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等，,T,1/2,约,3-5h,长清除半衰期：司帕沙星,(17h),、加替沙星,(7-14h),、莫西沙星,(12h),等,药物,单次口服,C,max,mg/L,T,max,(h),T,1/2,(h),AUC,mg,h/L,生物利用度,(%),蛋白结合率,(%),尿回收,(%),氧氟沙星,400mg,5.85,0.64,5.0,35.0,90,20,80,环丙沙星,500mg,2.56,1.25,4.0,12.0,70,36.7,40,左氟沙星,200mg,2.69,0.92,6.24,19.3,100,32,80,加替沙星,400mg,4.1,1.4,7.8,33.5,96,26,82,莫西沙星,400mg,3.1,2.5,12,36,91,40,25,吉米沙星,320mg,1.48,1.8,6.65,9.30,90,56.9,35,几种,FQNs,的药代动力学参数,药物不良反应（,ADR,）,胃肠道反应,肝毒性,中枢神经系统反应,皮肤及光敏毒性,关节病变,肌腱炎,心血管毒性,致血糖改变,过敏反应,血液系统毒性,肾毒性,其他,中枢神经系统,ADR,机制：,分子结构含氟，具有一定脂溶性，能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升高。,阻断抑制性神经递质,-,氨基丁酸,(GABA),与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。,其他途径：,N-,甲基,-D-,门冬酰腺苷受体激活,;,兴奋性氨基酸受体激活。,表现：,发生率,17%,。,轻,中度：头昏,头痛、眩晕、,失眠,、视觉异常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、色觉障碍），震颤。,重度,神志异常、幻觉、抽搐,/,惊厥。,中枢神经系统,ADR,相关性：,与剂量，基础性疾病，性别，年龄,(45,岁以下,),有关。,与,7,位侧链结构有关。,进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发生率。,常见药物：,曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星,发生率,:,曲伐沙星,诺氟沙星，加替沙星，莫西沙星,司帕沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星。,危险人群：,合用,NSAID,或,CYP,450,抑制剂，有精神病史、癫痫史、脑血管硬化者。,光敏毒性,机制：,FQNs,进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。,表现：,光毒性反应的表现：红斑、水肿、色素沉着等，严重者出现大疱性皮炎。,相关性：,与剂量密切相关。,光毒性还与,8,位母核上取代基团、紫外光照射强度和时间，以及机体自身的敏感性有关。而与年龄无关。,光敏毒性,8,位取代基的光毒性比较：,FClNHCF,3,OCH,3,代表药物：,F,司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星,Cl,克林沙星,OCH,3,加替沙星、莫西沙星、吉米沙星,药物的光毒性比较：,洛美沙星，氟罗沙星,司帕沙星,依诺沙星,克林沙星,曲伐沙星,加替沙星,莫西沙星,氧氟沙星，环丙沙星，诺氟沙星,关节病变,早年动物实验，服用喹诺酮药物,100-500 mg/kg.d,后，其负重关节软骨发生破坏性改变，部分动物表现关节肿胀，活动受限。,关节病变,软骨毒性的机制：,FQNs,与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导，导致细胞基质的退变，损伤了软骨细胞，造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡。,表现：,关节僵硬，颌关节痛。大多可逆。,相关性：,年龄，剂量。,成人和儿童分别约为,0.1%,和,2%-3%,。,所有,FQNs,都可造成软骨损伤。,代表药物：,培氟沙星,关节病变,儿童用药的合理性,学者观点：,不宜用于,18,岁下骨髂生长发育尚未完全儿童患者，但在目前尚无其他有效安全治疗药物的感染患者，可充分权衡利弊后采用，如假单胞菌感染引起儿童肺囊性纤维化（目前氟喹诺酮在儿科领域应用的有关资料主要是关于环丙沙星的），但尚需进行严格对照试验，以确定其治疗作用和远期安全性,(,骨、关节,),。,其他应用：治疗其他疗法难以对付的重度感染，如伤寒发热、志贺菌性痢疾和肠杆菌脑膜炎。,权威文献：,在小儿、,18,岁以下青少年、孕妇、哺乳期妇女中应用的安全性和有效性尚未建立，该药应避免用于,18,岁以下的未成年人,(,中华人民共和国药典临床用药须知,),。,18,岁以下未成年患者避免使用本类药物，妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物,(,抗菌药物临床应用指导原则,),。,药品说明书：,不宜使用，避免使用，禁用。,药学建议,儿童应避免常规使用，仅在其他药物治疗无效而危及生命时选用,儿童剂量不应超过每日,10,15mg/kg,体重，疗程不超过,7,天,实用儿科学,肌腱炎,机制：,引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死,表现：,肌痛，肌腱炎，腱断裂,代表药物：,培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星,危险人群：,合并使用甾体激素，,60,岁以上老人，运动员,心血管毒性,机制：,FQNs,有直接改变心脏节律的潜力。药物进入心肌细胞后，阻滞,K,+,通道，使复极减慢，,QT,间期延长，引发心律不齐。,表现：,血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速,(TDP),。,相关性：,剂量,心血管毒性,(2),代表药物：,主要致,QT,间期延长：第,4,代,FQNs,。,司帕沙星,格帕沙星,莫西沙星,加替沙星,吉米沙星,左氧氟沙星,环丙沙星,司帕,(9-28ms),格帕,(10ms),莫西,(6ms),左氧,(3ms),加替,(2.9ms),主要致,TDP,：加替沙星,(27/10 million),左氧氟沙星,(5.4/10 million),环丙沙星,(0.3/10 million),格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。,危险人群：,合用可延长,QT,药,(,三环类抗抑郁药、胺碘酮、特非那定、红霉素、西沙比利等,),，或引起心动过缓的药物,(,如普萘洛尔,),，或,CYP450,抑制剂；电解质紊乱。,*,CYP450,抑制剂对,FQNs,的影响,CYP,450,酶：,全称,“,细胞色素,P450,混合功能氧化酶,”,。,在,CYP450,中最重要的是,CYP3A4,亚族，参与约占该酶系中全部药物代谢的,50%,，,CYP2D6,约占,30%,，,CYP2C9,约占,10%,，,CYP1A2,约占,4CYP2A6,和,CYP2C19,分别约占,2%,。,酶促作用和药酶诱导剂,常见药酶诱导剂：巴比妥类、卡马西平、苯妥英、利福平,酶抑作用和药酶抑制剂,常见药酶抑制剂：胺碘酮、环丙沙星,(CYP1A2,抑制剂,),、红霉素、唑类抗真菌药、口服避孕药等。,FQNs,抑酶作用强度：依诺沙星,环丙沙星,洛美沙星,氧氟沙星,左氧沙星，司帕沙星，加替沙星，莫西沙星,致血糖改变,机制：,刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生,表现：,糖尿病者高血糖或低血糖；,正常人发生高血糖。,一般发生在用药,3,天之内（,4-10,天）。,代表药物：,加替沙星、左氧氟沙星,危险人群：,合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者。尤其肾功不全的糖尿病患者。,致血糖改变的机制,刺激胰岛素释放：,抑制胰岛,细胞上,ATP,敏感的钾通道（,K,ATP,），从而促进胰岛素释放,动物试验示呈剂量依赖性。,长期用药可使胰岛素合成和分泌减少。,通过刺激组胺分泌，间接刺激肾上腺素分泌，使血糖水平升高。,剂量和个体差异。,影响葡萄糖转运：,抑制葡萄糖转运体,1mRNA,的表达，从而影响其对葡萄糖的转运。该转运体是对葡萄糖具有高亲和力的载体。,抑制糖异生：,通过抑制线粒体丙酮酸的转运，从而抑制肝、肾脏糖异生。,加替沙星致血糖异常,1999,年,12,月在美国上市。,2000,年,1,月,1,日,-2006,年,2,月，美国,FDA,收集,388,例与加替沙星有关的血糖异常病理报告，其中死亡,20,例。,至,2006,年,5,月，我国国家药品不良反应监测中心收集血糖异常报告,16,例。,国外报道，使用本药后糖尿病患者低血糖发生率约,6.4/1000,例，高血糖约,13/1000,例；非糖尿病患者的低血糖约,0.3/1000,例，高血糖约,0.07/1000,例。,2006,年,2,月,FDA,在药品说明书增添糖尿病患者的禁忌症，,5,月百时美施贵宝公司将该品种停产并全球撤市，成为继替马沙星、格帕沙星、司帕沙星、曲伐沙星后第,5,个撤市的品种。,2007,年,1,月我国在药品说明书增添此项禁忌症。,FQNs,不良反应的相关性,ADR,分子结构,PK,剂量,联合用药,年龄,性别,基础疾病,肝毒性,CNS,反应,心脏毒性,光毒性,关节病变,肌腱炎,血糖异常,FQNs,在特殊人群的使用,孕妇、哺乳期妇女及儿童应禁用或慎用,对儿童严格掌握适应证，剂量不应超过,10-15mg/kg,，其疗程不超过,7d,。,老年及肝肾功能严重减退的患者慎用,主要通过肝代谢的,FQNs,：司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星,(,已撤市,),、莫西沙星,主要经肾排泄的药物：诺氟沙星，氧氟沙星，环丙沙星，左氧氟沙星，盐酸加替沙星,癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用,药物相互作用,易引起相互作用的,FQNs,：,依诺沙星,环丙沙星,培氟沙星诺氟沙星,氧氟沙星,药物相互作用,与其他抗菌药合用,联合药物,相互作用的影响,+-,内酰胺类,后者阻碍细胞壁粘肽合成，造成细胞壁缺损，使,FQNs,易于进入细胞发挥杀菌作用。,+,氨基糖苷类,均对,G-,菌有良好抗菌活性，不同环节阻碍细菌蛋白质合成,(FQNs,抑制,DNA,回旋酶；氨基糖苷类与细菌核糖体的,30S,亚基结合，阻碍氨基酸聚合,),。,+,氯霉素、红霉素等速效抑菌剂,药理拮抗，且肝毒性等,ADR,加重。,+,利福平,(,肝药酶诱导剂,),FQNs,抗菌活性降低或消失。,+,阿霉素、万古霉素、呋喃妥因,后者毒性增加，尤其是对肾功能不全者。,药物相互作用,有害作用,联合药物,相互作用的影响,+,含钙、镁、铝等金属阳离子的药物,形成不溶性的蛰合物，减少双方药物的吸收,+,非甾体消炎药,(,除阿司匹林,),增加中枢的毒性反应，诱发惊厥、癫痫发作,+,洋地黄或可延长,QT,间期（如西沙比利、红霉素、三环类抗抑郁药等）及引起心动过缓的药物如普萘洛尔,增加心脏毒性。,+,华法林,后者血中游离型增多，抗凝作用加强而导致出血。,+,茶碱、咖啡因,后者代谢被抑制，引起心动过速等,ADR,。,有害相互作用,(1),+,嘌呤类生物碱：,茶碱：,1984,年,Wujnands,等首先报道喹诺酮类能抑制茶碱的代谢。,依诺沙星可使茶碱浓度增加,60%,以上,(,减少茶碱消除率的,40%-75%)氧氟沙星、环丙沙星可使茶碱浓度增加,10%(,环丙、培氟能减少,20%-30%),，左氧氟沙星、莫西沙星未见明显相互作用。,机制：抑制肝药酶,P450,同功酶。,抑制能力：依诺沙星环丙沙星诺氟沙星,对,N7,位衍生化的茶碱的药动学无明显影响，如二羟丙茶碱,咖啡因：,机制：抑制,3-,脱甲基作用所需的细胞色素,P450,同功酶。,抑制能力：依诺沙星环丙沙星吡哌酸洛美沙星氧氟沙星,有害相互作用,(2),+,含金属离子的药物：,抗酸剂,1985,年,Hoffken,等首先报道在铝,/,镁氢氧化物存在的情况下降低环丙沙星的肠道吸收。,Deppermann,等发现，依诺沙星、氧氟沙星、氟罗沙星与抗酸剂合用后，相对生物利用度分别下降,27%,、,30%,和,69%,。调整两药的给药间隔时间可最大限度地减小这种危害,(,在抗酸剂服用前,2h,或服用后,6h,再服喹诺酮，则生物利用度几乎不受影响,),。,机制：金属离子和喹诺酮的,3-,羧基和,4-,氧取代功能团之间发生螯合，形成难溶性复合物。,铁制剂,机制：同上。,螯合作用的强弱与铁盐的形式有关：葡萄糖酸亚铁硫酸亚铁,有害相互作用,(3),+,抗凝剂（华法林）：,华法林是香豆素衍生的中效抗凝剂，能竞争性抑制肝脏合成凝血酶原和凝血因子,、,和,。,机制,：,(,1),喹诺酮类抑制了华法林在肝脏中的,6-/7-,位羟化代谢；,(2),华法林,97与血浆蛋白结合，喹诺酮类与其竞争结合血浆蛋白，使游离华法林浓度上升。,袢利尿剂（呋塞米）：,机制：两者均受肾小管阴离子交换系统排泌入尿液，呋塞米竞争抑制,FQNs,的肾小管排泄，导致其清除率下降，血药浓度升高。,临床意义不明。,有害相互作用,(4),+,利福平：,机制：,利福平能诱导多种酶的分解代谢途径，氟罗沙星等喹诺酮类的,N-,氧化作用依赖于黄素蛋白，因此,N-,脱甲基作用被细胞色素,P450,优先介导，从而降低后者的,AUC,和,T,1/2,。,中等强度相互作用。,有害相互作用,(5),+NSAIDS,：,机制：,诺氟沙星分子中的羧基和,BPA,的苯环相联形成复合物，该分子为易弯曲结构，喹啉环和联苯环平行，使得,BPA,部分的羧基与诺氟沙星的哌嗪环相隔约,5,，这一立体结构与,GABA,受体拮抗剂相似，具有相近的,(5,),阳离子,(,二胺,),和阴离子,(,羧基,),结合位点，使得竞争性与,GABA,受体结合，从而抑制,GABA,与其受体结合，导致惊厥发生。,相关性：,喹诺酮所带基团,(,造成阳离子或阴离子部位的空间障碍不同,),，浓度依赖性。,抑制强度：,4-,联苯醋酸（,BPA,）,-,芬布芬的代谢物吲哚美辛、萘普生甲芬那酸双氯芬酸钠吡罗昔康,喹诺酮类和,BPA,合用的,抑制能力,：诺氟沙星依诺沙星环丙沙星吡哌酸氧氟沙星西诺沙星,=,萘啶酸,有害相互作用,(6),+H2,受体拮抗剂,(,雷尼替丁,),：,Grasela,等发现，雷尼替丁在依诺沙星前,2h,服用，能降低依诺沙星的,40%,生物利用度。,机制：,雷尼替丁抑制了胃酸分泌，致胃液,pH,值升高，使依诺沙星溶解度下降，吸收减少。,对环丙沙星、氧氟沙星、氟罗沙星吸收参数无影响。,+,抗胆碱能药,(,哌仑西平,),：,机制：,哌仑西平能减缓胃蠕动，减慢胃排空速率，造成喹诺酮类吸收延滞。,+,丙磺舒,机制：,显著延长,FQNs,的肾小管分泌及排泄过程，延缓其清除。,临床应用,泌尿生殖道感染,呼吸道感染,：,G-,杆菌引起,肠道感染：伤寒沙门菌、志贺菌属,腹腔、胆道感染,骨骼系统感染,皮肤软组织感染,其他中耳炎、鼻窦炎,注意事项：,（,1,）不宜用于妊娠期妇女。,（,2,）小儿骨骼系统未发育完全不宜应用。,（,3,）哺乳期妇女不能用此类药。,（,4,）抑制茶碱类、华法林在肝内代谢，使血浓度升高，,引起毒性反应。最明显依诺沙星，其次环丙沙星。,（,5,）与制酸药同时服用，减少肠道内吸收，不宜与,H,2,受,体阻滞剂合用。,品种：,诺氟沙星（,norfloxacin,）,氧氟沙星（,ofloxacin,）,左氧氟沙星（,levofloxacin,曲伐沙星,（,Trovafloxacin,）,托氟沙星,（,Tosufloxacin,）,加替沙星,（,Gatifloxacin),莫西沙星,（,Moxifloxacin),环丙沙星（,ciprofloxacin,）,替马沙星,（,Temafloxacin,）,司帕沙星,（,Sparfloxacin,）,格帕沙星,（,Grepafloxacin),克林沙星,（,Clinafloxacin,）,洛美沙星（,lomefloxacin,）,诺氟沙星（,Norfloxacin,）,第一个氟喹诺酮类药物，又称氟哌酸,脂溶性增加，组织细胞的穿透力增强,吸收好,组织浓度高,半衰期长,大大增加了抗菌谱和杀菌效果。,广谱抗生素,适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。,2008年,欧洲药品管理局宣布,在泌尿系感染治疗中限制含诺氟沙星口服药的使用,环丙沙星（,Ciprofloxacin,）,又称丙氟哌酸，广谱、高效，安全性较好,抗菌活性是诺氟沙星的的48倍,目前临床应用较广，但临床常见病原菌对环丙沙星耐药率呈上升趋势,氧氟沙星（,ofloxacin,）,又称氟嗪酸,广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌抗菌活性高,适应症广，包括泌尿生殖系统感染，呼吸道感染，胃肠道感染，伤寒，骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。,有一定副作用，不良反应较多,替马沙星（,Temafloxacin,）,抗,G+,菌活性强，而且又有抗分枝杆菌、军团菌等作用，,t1/2,为7,h,因溶血性尿毒综合症退市,1992,年在美国上市，截止到,1992,年,6,月，,FDA,收到了,318,例不良反应报告，死,亡3人，即迅速从市场上撤除该品种,。,左氧氟沙星,（,levofloxacin）,1994年上市，氧氟沙星的左旋异构体,高效、广谱、安全,与当前国际喹诺酮类发展研究方向相吻合,得到广泛应用,据日本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿日元，位居所有处方药第四位，抗感染药物第一位，这是喹诺酮药物发展史上的一个,里程碑,。,全球,129,个国家,1,5,年临床应用，超过,6,亿,张处方高效、安全,司帕沙星（,Sparfloxacin,）,光毒性、,QT,间期延长,给予警告信，并要求说明书中阐明,在保持优越抗,G-,菌活性基础上,增强了抗,G+,菌活性,对厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体等亦有较强作用。,1998年7月起,陆续有140例服用曲伐沙星后肝中毒的报告,同时有6例病人因此而死亡,因肝毒性,退市,FDA,于1999年6月严格限制其使用,规定只在更安全的治疗方法不能奏效时才可用于治疗严重威胁生命的感染。,曲伐沙星（,Trovafloxacin,）,格帕沙星（,Grepafloxacin),抗肺炎球菌活性强，对流感杆菌、卡他球菌作用优于环,丙沙星，肺组织浓度高。,与7例心脏猝死及数例尖端扭转性室速可能有关，已于,1999年12月从市场,撤除,。,J Antimicrob Chemother.2003 May51 Suppl 1:21-7.Review,托氟沙星（,Tosufloxacin,）,抗,G+,菌与厌氧菌活性比以往的品种强，,t1/2,为4.7,h,肝毒性、血液系统毒性警示,给予警告信，并要求在说明书中阐明,对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体、支原体等均显示出,高活性，是当时抗菌谱最广、抗菌活性最强的,“,超级抗菌药物,”,1999年,Warner-Lambert,公司在克林沙星的期临床试验中，因其严重的,光毒性和低血糖症而,中止开发,克林沙星（,Clinafloxacin,）,J Antimicrob Chemother.2003 May;51 Suppl 1:21-7.Review,加替沙星（,Gatifloxacin),有优良的药代动力学和药效学特征，抗菌谱广、副作用小、不易产生耐药,2001年,2,月21到2003月2月28日期间加拿大卫生署收到的可疑不良反应中，有,28例是加替沙星引起的低血糖症和高血糖症。,2003,年，日本对加替沙星口服品种向医生发布了警戒函。原因是该药从2002,年6月至2003年2月，报告发生的严重低血糖反应为75例，其中的58例为糖尿,病患者；14例血糖水平升高病例中的11例为糖尿病患者。,Canadian Adverse Reaction Newsletter Volume 13,Number 3,July 2003,目前已因引起血糖异常退市,洛美沙星（,Lomefloxacin,）,洛美沙星体内抗菌活性优于环丙沙星，,t1/2,为8.5,h。,具有中枢神经系统副作用，目前销量极少,莫西沙星（,Moxifloxacin),拜尔公司研制的新一代氟喹诺酮类药物，,抗,G+,、,非典型病原体和厌氧菌的活性增强,1999年9月首先在德国上市，2002年9月进入中国，目前已在许多国家和地区应用。,2000年莫西沙星的全球销售额为1.2亿美元，2003年增长到3.4亿美元，成为全球药,物市场的热点品种；2004年莫西沙星居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达,2.3亿美元，市场增幅为3.5%；在注射剂组位于第28位，销售额是0.2亿美元，市场,增幅为30.1%,1,、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如,Stevens-Johnson,综合征（,SJS,）或中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）。,2,、莫西沙星禁止用于肝功能受损,(Child Pugh C),的患者以及转氨酶升高大于正常限度（,ULN,）,5,倍以上的患者。,3,、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。,4,、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。,2008年2月致欧洲医生一封信,摘自：,www.mhra.gov.uk,www.mhra.gov.uk,英国药品和健康产品管理局,严重的肝毒性和皮肤副作用,8例报告致命性肝损伤可能与使用莫西沙星治疗相关。,多例严重,TEN,的发生与莫西沙星可能存在因果关系,最新,EMEA-,欧洲药品管理局限制令,2008年7月24日,建议限制含,莫西沙星,口服药的使用,摘自：,www.emea.europa.eu,EMEA-,欧洲药品管理局限制令,1.,限制含莫西沙星口服药的使用,只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治疗急性细菌性窦炎、慢性支气管炎急性加重,(AECB),、,CAP.,2.,加强对含莫西沙星口服药的警示,1）腹泻,2）妇女及年老患者的心衰,3）严重皮肤反应,4）致命肝损伤等风险。,摘自：,www.emea.europa.eu,Avelox clears US FDA panel.Scrip 1999;2484:22,Noel GJ.Abstract#639A,ICAAC 2001;,Clin Pharmacol Ther.,2003;73:292-303.,P,0.001,莫西沙星副作用,高,CDAD,发生率,J Antimicrob Chemother.2006 Oct;58(4):891-4.Epub 2006 Jul 30.,腹 泻,CDAD:,艰难梭菌相关腹泻（属于使用抗生素引起肠道菌群失调所致的二重感染）,莫西引起,CDAD,的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD,发生率显著降低,皮肤反应,2008年2月拜耳公司致欧洲医生一封信,TEN,中指出中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）病例的发生与莫西沙星可能存在因果关系，并有2例已经死亡。此外,还有35例患者被报告有,Stevens-Johnson,综合征（,SJS,）发生，并有3例死亡，7例危及生命。在这10例严重,SJS,中，有3例经证明进展为,TEN,。,摘自：,www.mhra.gov.uk,肝脏毒性,“在氟喹诺酮当中,莫西沙星引起转氨酶升高至少是正常值上限,(ULN)1.5,倍的患者比例占总病例的,0.9%,b,.,再次用莫西沙星治疗出现的重复性阳性病例证实了肝死亡病例与莫西沙星的关系,c,.,a.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine Vol 174.pp.935-952,(2006),b.Kahn JB.Latest industry information on the safety profile of levofloxacin in the US.Chemotherapy 2001;47:3237,c.MHRA,网站,左氧氟沙星不易产生严重副作用的原因,影响作用强度,药代动力学分布,H,取代，光毒性和遗传毒性小,F,取代，与酶的结合力强,影响作用强度,抗菌谱,药代动力学,甲氧基取代，光毒性小,H,取代与回旋酶的结合力强,总 结,氟喹诺酮的出现，使临床抗感染治疗向前跨出了一大步。多年的临床实践证明，氟喹诺酮由于其广谱、高效、安全、使用方便，为广大医生和患者带了很大的便利。,在中国和世界范围内被广泛应用氟喹诺酮类药物很多，但真正安全的氟喹诺酮却不多。,目前看来，真正安全的氟喹诺酮有左氧氟沙星和环丙沙星。,我们依然应该重视最新的关于此类药物的警戒信息，在选择用药时，应充分权衡利弊，以便正确合理地使用氟喹诺酮，尽量避免严重不良反应的重复发生，预先为公众用药安全筑起一道屏障,。,鉴于第四代喹诺酮类抗生素存在严重不良反应，建议使用前慎重考虑，避免严重不良反应重复发生，造成不必要的损失,谢谢,