去铁治疗病例分享教学文稿.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,去铁治疗,1,例MDS使用地拉罗司去铁,病例分享,Case Report,马鞍山市人民医院血液科,邓娜,病例简介,患者,XX,女性,51,岁,2014,年,5,月血常规：,N 1.17X10,9,/L Hb 53g/L PLT 20X10,9,/L,。铁蛋白正常。,2014.6,骨髓细胞学见红系病态造血,(10%),。,骨髓活检：增生活跃，未见原始细胞增多。,染色体核型分析：未见异常。,FISH,（,MDS,）,:20q12,扩增,16%,染色体、全基因芯片：共检出,5,处染色体异常，,3,处扩增【,Gain,（,7q,、,14q,、,17q,）】、,1,处缺失【,Loss,（,16p,）】、,1,处单亲二倍体【,UPD,（,Xq,）】。,以上结果，依据,WHO2016MDS,新分型标准 该患者诊断为,MDS-RS,治疗概况,2014,年,6,月,-2015,年,4,月,输注去白红细胞,2,并血小板,1,治疗量,安雄,40mg Tid,反应停,100mg QNHb 77-88g/L PLT 23-27,X10,9,/L,2015,年,4,月至今,平均输注去白红细胞,3.5,/,月,安雄,40mg po Tid,反应停,100mg po QN,期间服用环孢素治疗,7,月，因疗效不佳停用,患者血常规变化,患者铁过载,患者,2015.12.1,、,2016.4.23,、,2016.5.19,测铁蛋白均提示,2000ng/ml,铁过载诊断标准,引起铁过载的主要原因,铁过载的危害,铁过载诊断标准,国际上对铁过载的诊断标准尚未统一。欧美国家多采用,SF1000,g/L,；日本标准定位,SF500,g/L,。,在铁过载的诊断和治疗中国专家共识中采用欧美标准，在排除活动性炎症，肝病，肿瘤，溶血和酗酒等因素的影响后，,SF1000,g/L,诊断为铁过载。,患者铁过载,患者,2015.12.1,、,2016.4.23,、,2016.5.19,测铁蛋白均提示,2000ng/ml,铁过载诊断标准,该患者诊断继发性铁过载。,引起铁过载的主要原因,铁过载的危害,MDS中铁过载（IOL）的主要原因：长期输血治疗,一个全血细胞单位含200-250 mg铁,改善,贫血,IOL,MDS中无效的红细胞生成也可引起铁过载,幼红细胞,失血（例如，月经失血）,每日正常铁摄入量,约为1 mg,转铁蛋白,身体中其他细胞,每日流失约1 mg,尿、便、指甲、毛发、皮肤,十二指肠,无效红细胞生成,巨噬细胞,（0.5-1.5 g）,血红蛋白,（1.7-2.4 g）,肝,过量的肠道铁吸收,血清中,Erythroferrone,增加,1,肝脏中铁调素的表达受抑制,?,患者铁过载,患者,2015.12.1,、,2016.4.23,、,2016.5.19,测铁蛋白均提示,2000ng/ml,（即,g/L,）,铁过载诊断标准,该患者诊断继发性铁过载,引起铁过载的主要原因,铁过载的危害,长期铁过载产生的影响,Pullarkat V.Blood.2009;114:5251-5,心衰、心律失常,纤维化、肝硬化、肝癌,糖尿病,感染风险增加？,异基因造血干细胞移植预后不良,加快白血病转化（？）,生存率降低,在SF 1000 g/L的基础上每增加500 g/L，死亡风险增加30%,Malcovati L,et al.Haematologica.2006;91:1588-90,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,生存时间（月）,累积生存率,SF 1000 g/L,SF 1500 g/L,SF 2000 g/L,SF 2500 g/L,Leukemia,Net前瞻性注册研究：SF对OS有独立影响,de Swart L,et al.Blood.2011;118:abstract 2775,基线SF状态不同的输血依赖性患者,的OS(n=1000),0.5,0.75,1.00,0,6,12,18,SF水平,300 g/L,3001000 g/L,1000 g/L,P,0.0001,总生存期,时间（月）,MDS中与铁过载相关的非白血病性死亡原因,1.Takatoku M,et al.Eur J Hematol.2007;78:487-942.Malcovati L,et al.J Clin Oncol.2005;23:7594-603,n=75,输血总计pRBC单位,心衰/肝衰,引起的死亡,其他原因,引起的死亡,0,100,200,300,P,=0.0033,37/38例患者死于心衰/肝衰=SF1000 g/L,低危MDS患者中非白血病性死亡的概率,n=467,51,31,8,8,0,25,50,75,100,心衰,感染,出血,肝硬化,百分比,在输血患者中，心衰更常见(,P=,0.01),去铁治疗的选择,去铁胺,去铁酮,地拉罗司,去铁胺,是三价铁离子螯合剂，能与三价铁离子结合成铁胺复合物，半衰期,20-30min,。,给药途径：,10%,的浓度，采用静脉或输液泵持续皮下注射，每次输注时间,8-12h,。,不足之处：半衰期短，需持续给药，用药不方便。,去铁酮,二齿状突起的口服铁螯合剂。口服给药于上消化道快速吸收。半衰期：,3-4h,。,给药途径：,75mg/kg/d,，分,3,次口服，每日最大剂量不超过,100mg/kg,。,不足之处：可引起粒缺，粒缺后从此禁用。,地拉罗司,新型的三价铁螯合剂，口服吸收率高，药物代谢半衰期：,8-16h,。,给药途径：推荐剂量,20-40mg/kg/d,，每天同一时间顿服，每,3-6,个月依据,SF,趋势和安全性指标调整用药。,不良反应：胃肠道反应、肌酐升高等。,地拉罗司使MDS患者异常的血浆铁含量降至正常,*基线,LPI,和每个治疗时间点的对比,LPI，异常血浆铁,1.List AF,et al.J Clin Oncol 2012;30:21349,2.Gattermann N,et al.Leuk Res.201034:1143-50.,给药前,给药后,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,平均LPI,SD(,mol/L),基线,12,28,52,时间（周）,正常阈值,患者，n,55,38,39,37,34,基线LPI 0.5 mol/L的患者比例=41%,正常LPI的阈值,(,0.5 mol/L),平均LPI(mol/L),0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,基线,3,6,9,12,距离基线的月数,P,0.00001*,US03 研究,1,EPIC研究-MDS队列,2,研究US02,EPIC研究：地拉罗司可诱导机体铁存量（以SF表示）发生剂量相关性降低,Bl，基线；SF血清铁蛋白,Gattermann N,et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.,-2,100,-1,800,-1,500,-1,200,-900,-600,-300,0,300,600,基线,3,6,9,12,0,20,40,50,10,30,SF与基线比的中位变化，g/L,地拉罗司的平均剂量，mg/kg/天,-2,100,-1,800,-1,500,-1,200,-900,-600,-300,0,300,600,基线,3,6,9,12,0,20,40,50,10,30,SF,地拉罗司剂量,n=,335,259,225,192,171,-2,100,-1,800,-1,500,-1,200,-900,-600,-300,0,300,600,基线,3,6,9,12,0,20,40,50,10,30,2030 mg/kg/天,平均铁摄入量：0.47 mg/kg/天,n=,134,112,94,83,70,n=,192,141,126,107,98,-2,100,-1,800,-1,500,-1,200,-900,-600,-300,0,300,600,BL,3,6,9,12,0,20,40,50,10,30,30 mg/kg/天,n=,9,6,5,2,3,所有患者,平均铁摄入量：0.42 mg/kg/天,20 mg/kg/天,平均铁摄入量：0.38 mg/kg/天,平均铁摄入量：0.64 mg/kg/天,去铁药物的选择,2016.7.22,开始口服地拉罗司去铁治疗,用药方法：,每日晚间,6:00,定时,溶于水中一次性服用,每日,1250mg,（,10,片）,(,患者,60kg,，按,20mg/kg/d,计算,),恩瑞格治疗后患者铁蛋白变化,去铁治疗相关副反应,胃肠道反应：消化系统紊乱,转氨酶升高,肌酐升高,不良事件*,数量（%）,腹泻,111(32.6),恶心,45(13.2),呕吐,26(7.6),腹痛,26(7.6),上腹痛,25(7.3),皮疹,23(6.7),便秘,21(6.2),总计,341,*研究者评估的药物相关不良事件。,消化系统紊乱通常是停用地拉罗司的主要原因,GI，胃肠道,Gattermann N,et al.Leuk Res.2010;34:1143-50.,Nolte F,et al.Leuk Res.2011;35:1131-5,这些胃肠道紊乱均为一过性，且随着治疗时间增加，其发生的频率降低,改变饮食时间安排可能有助于避免或控制胃肠道紊乱症状,解释地拉罗司可能会导致胃肠道紊乱,避免患者自行调整（或暂停）用药,用水崩解地拉罗司,不应使用果汁,DFX可以在,晚间服用（而非上午），晚餐前30分钟或晚餐后2小时,随食物服用,如果随高脂饮食服用，药物暴露量可能加倍,Arrizabalaga B,et al.Haematologica.2008;3 Suppl 1:3-10Galanello R,et al.J Clin Pharmacol.2008;48:428-35,0,20,40,60,80,100,120,140,0,8,16,24,32,40,48,时间（小时）,平均DFX浓度（,mol/L）,高脂早餐前0.5小时,随标准早餐服用,空腹状态,标准早餐前0.5小时,小结,MDS,患者因输血依赖和无效造血易出现铁过载,地拉罗司去铁治疗的疗效肯定，,能显著提高,MDS,患者的生存率,谢谢！,EPIC是一项前瞻性全球多中心、开放性临床试验,1115例重型地贫患者(117例中国患者及998例非中国患者)进入核心试验,应用地拉罗司治疗。,美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员发现了一种新的激素“erythroferrone”，据称其作用是调节铁元素的供应，可影响红细胞的数量。,