医学遗传学治疗预防.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,遗传病的治疗,Treatment of Human Genetic Disorders,第一节,遗传病治疗的原则,一、,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,第二节 基因治疗,一、,基因治疗的定义,二、,基因治疗的技术原理,三、,基因治疗的应用,第,15,章,遗传病的治疗,一、,遗传病治疗的目的,遗传病治疗的基本方法,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,基因产物的替代治疗,基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、,遗传病治疗的目的,遗传病治疗的基本方法,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,基因产物的,替代治疗,基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,遗传病治疗的基本方法,手术治疗,内科治疗,药物治疗,饮食疗法,基因治疗,遗传病治疗的目的,外科治疗,:,手术矫正畸形或组织器官移植,内科治疗,:,“,补其所缺、去其所余、禁其所忌,”,基因治疗,:,修复缺陷基因或补充功能,一、,遗传病治疗的目的,遗传病治疗的基本方法,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,基因产物的替代治疗,基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,一、,遗传病治疗的目的,遗传病治疗的基本方法,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,基因产物的,替代治疗,基于基因转移的体细胞基因治疗,第一节 遗传病治疗的原则,遗传病治疗的基本策略,针对体细胞突变基因的修复与替代,针对突变基因转录的基因表达调控,针对基因表达的蛋白质功能的改善,在代谢水平上对代谢底物或产物的控制,在临床水平的内、外科治疗以及心理治疗等,酶替代治疗,(enzyme-replacement therapy,ERT),减少底物治疗,(Substrate-reduction therapy,SRT),其他治疗：,校正剂,（,Corrector,）,增强剂,（,Potentiator,）,稳定剂,（,Stabilizer,）,遗传代谢病：基因产物的替代治疗,药物治疗的补偿和拯救机制,正常代谢,补偿机制,拯救机制,遗传病的药物治疗举例,疾 病,替代酶或靶点,药物作用,戈谢病,Gauchers disease type I,葡萄糖脑苷脂酶,Glucocerebrosidase,降解葡糖苷酰鞘氨醇,戈谢病,Gauchers disease type I,葡萄糖脑苷脂酶,Glucocerebrosidase,降解底物,法布雷病,Fabrys disease,半乳糖苷酶,A,-galactosidase A,降解酰基鞘鞍醇三己糖,粘多糖累积症,Hunters syndrome,艾杜糖醛酸,硫酸酯酶,Iduronate-2-sulfatase,去除硫酸化底物末端的硫酸,尼曼,匹克病,Niemann-Pick disease,酸性鞘磷脂酶,Sphingomyelinase,降解底物,庞贝病,Pompes disease,酸性葡萄糖苷酶,-glucosidase,降解糖原,克拉伯病,Krabbes disease,半乳糖,(,基,),神经酰胺酶,Galactosylceramidase,水解,半乳糖神经酰胺糖苷键,目前对大多数遗传病尚缺乏根治手段，主要采取对症或替代治疗。产前诊断和选择性流产，或植入前遗传诊断,/,辅助生育技术是预防严重遗传病患儿出生的重要措施，故疾病的预防应放在首位,!,遗传病预防的重要性,第一节,遗传病治疗的原则,一、,遗传病治疗的目的,二、,遗传病治疗的基本策略,第二节 基因治疗,一、,基因治疗的定义,二、,基因治疗的技术原理,三、,基因治疗的应用,第,14,章,遗传病的治疗,一、,基因治疗的定义,体细胞基因治疗的概念,基因治疗的给药途径,二、,基因治疗的技术原理,基因,治疗,的,适应症,基因治疗的靶细胞和治疗基因,基因治疗的技术策略,三、,基因治疗的应用,第二节 基因治疗,(Gene Therapy),一、,基因治疗的定义,体细胞基因治疗的概念,基因治疗的给药途径,二、,基因治疗的技术原理,基因,治疗,的,适应症,基因治疗的靶细胞和治疗基因,基因治疗的技术策略,三、,基因治疗的应用,第二节 基因治疗,(Gene Therapy)基因治疗的定义,基因治疗是一种通过将治疗基因转移到病人的,体细胞,内,以期纠正先天性缺陷基因或为细胞提供新功能而达到治疗目的治疗技术。,基因治疗中引入遗传物质的要求,治疗基因持续稳定的表达,避免不利的免疫或组织反应,不能产生其他继发性疾病,选择其发病机理及相应基因的结构,功能了解清楚的疾病,纠正该病的基因已被克隆，且其表,达调控机制已清楚,该基因具有适宜的受体细胞并能在,体外（离体细胞）有效表达,具有安全有效的转移载体和方法，,以及可供利用的动物模型。,进行基因治疗须具备的条件,EX VIVO,和,IN VIVO,二种不同的基因治疗途径,一、,基因治疗的定义,体细胞基因治疗的概念,基因治疗的给药途径,二、,基因治疗的技术原理,基因,治疗,的,适应症,基因治疗的靶细胞和治疗基因,基因治疗的技术策略,三、,基因治疗的应用,第二节 基因治疗,(Gene Therapy),一、,基因治疗的定义,体细胞基因治疗的概念,基因治疗的给药途径,二、,基因治疗的技术原理,基因,治疗,的,适应症,基因治疗的靶细胞和治疗基因,基因治疗的技术策略,三、,基因治疗的应用,第二节 基因治疗,(Gene Therapy),疾 病,发病率,适应症,血红蛋白病,1/600,Lebers,先天性黑蒙病,2-3/10,5,苯丙酮尿症,1/12,000,？,尿素循环障碍,1/30,000,？,糖原贮积病,IA,型,1/100,000,？,1,-,抗胰蛋白酶缺乏症,1/3,500,？,血友病,A+B,1/10,000,（男性）,溶酶体病,1/1,500,家族性高胆固醇血症,1/500,囊性纤维化,1/2,500,假肥大型肌营养不良症,1/3,000,（男性）,Huntingtons,舞蹈症,1/20,000,基因治疗候选遗传性疾病,疾 病,靶细胞,治疗基因,ADA,缺乏症,循环淋巴细胞，骨髓干细胞,腺苷脱氨酶,B,型血友病,肝细胞，皮肤纤维母细胞,IX,因子,家族性高胆固醇血症,肝细胞,LDL,受体,囊性纤维化,气管上皮细胞,囊性纤维化跨膜转导调节因子,恶性黑素瘤,黑素瘤细胞,HLA-B7,基因,假肥大型肌营养不良,肌细胞,营养障碍基因,戈谢病,巨噬细胞,葡糖脑苷脂酶基因,肺癌,肺癌细胞,正常,p53,基因,脑瘤,脑细胞,疱疹胸苷激酶基因,卵巢癌,卵巢癌细胞,疱疹胸苷激酶基因,AIDS,辅助,T,淋巴细胞,显性负性突变体？,基因治疗的靶细胞和治疗基因,靶细胞的选择原则,位于发病器官部位,易从体内取出,受体细胞易在体外培养,受体细胞易接受转染,基因治疗的技术策略,替代性基因治疗,病毒载体介导的基因转移,非病毒基因转移试剂,基因封闭治疗,反义治疗,核酶治疗,核酸,整合到染色体,载入基因大小,(Kb),载体致病变性,腺病毒,DNA,No,4-8,低,疱疹病毒,DNA,No,20,高,腺相关病毒,DNA,Yes,G)/N,6,IVS-2-654(CT)/N,5,CD17(AT)/N,1,CDs71-72(,+A,)/N,1,InitiationCD(ATGAGG)/N,1,44,例重型,地贫高风险胎儿的基因型,诊断结果,基因型,例数,纯合子或双重杂合子,(,总数,),14,CDs41-42(,TCTT)/IVS-2-654(CT),3,CDs41-42(,TCTT)/-28(AG),3,CDs41-42(,TCTT)/CDs41-42(,TCTT),2,CDs41-42(,TCTT)/CD17(AT),2,CDs41-42(,TCTT)/CD26(GA),1,CDs41-42(,TCTT)/CD31(-C),1,IVS-2-654(CT)/-28(AG),1,-28(AG)/IVS-1-1(GT),1,(contd),98,例中间型和重型,-,地贫高风险胎儿的基因型,诊 断,基因型,例数,正常,/,24,静止型,9,-,3.7,/,7,-,4.2,/,2,标准型,-,SEA,/,5,HbH,病,4,-,3.7,/,-,SEA,3,-,4.2,/,-,SEA,1,Barts,水肿胎,-,SEA,/,-,SEA,23,合计,98,14,例,重型,地贫,4312 2251 103,对,45,对,产前诊断：,98,例,地贫,44,例,地贫,27,例,Barts,水肿儿和,Hb H,病,筛查发现的阳性孕妇或阳性夫妇,地贫,2,地贫,地贫,地贫,4.5,%,2.3,%1.6%0.7%,1998-2005,珠海市地贫婚前,/,产前筛查及产前诊断结果,筛查阳性对象数,:6563,对,产前遗传学的临床和公共卫生问题,1.,我国现行的妇幼保健和计划生育服务网络是可,利用的开展遗传病预防的重要,公共卫生资源；,2.,将遗传病筛查和产前诊断纳入婚前健康检查的,范围可有效地推动婚前保健工作的开展,;,3.,重视公共卫生教育，使医生和公众了解地贫知,识,从而选择遗传检测服务是当前的重要课题；,4.,我国亟需解决医学遗传专科医生、遗传咨询师、,及,其他相关专业人员的人力资源缺口问题,;,5.,预防监测系统建立过程中，要特别注重转诊、,病例登记、实验室质量控制的把关,;,6.,政府在组织、基础建设、制定政策和资金投入,上的主导作用是推动预防计划的关键因素。,(contd),第一节 遗传筛查,一、遗传性疾病的人群筛查,二、,遗传筛查的目的和原则,三、,遗传筛查的策略,第二节,遗传咨询,（自学）,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、,遗传咨询举例,第,16,章,遗传病的预防,第二节,遗传咨询,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、遗传咨询,举例,:,地中海贫血及其产前诊断,第二节,遗传咨询,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、遗传咨询,举例,:,地中海贫血及其产前诊断,Medical Counseling,is a communication process which deal,with the human problems associated with the occurrence or,risk occurrence of a genetic disorder in a family.,遗传咨询,是就一个家庭中遗传病的发生或再发风险进行交流的过程。,遗传咨询门诊部,遗传检测实验室,分子遗传诊断室,细胞遗传诊断室,生化遗传诊断室,产前诊断实验室,超声诊断室,胎儿取样室,临床遗传学部,遗传咨询是,临床,遗传学的重要组成部分,遗传咨询是一种专业性医疗服务,咨询,精神健康,社会工作,心理治疗,了解疾病的情况，包括疾病诊断、疾病的过程和,可能的处理方法,了解疾病的遗传方式和亲属中的再发风险,理解改变再发风险的可行措施,选择适当的方式进行沟通，包括他们的风险、家,庭目标、伦理和宗教标准，并且根据他们的所,做出的决定采取行动,帮助对患病成员或再发风险采取最适合的对应方法,遗传咨询给就诊个体或家庭提供的信息,遗传咨询的指征通常包括,遗传筛查阳性者,高龄孕妇，即当孕妇年龄达到或者超过,35,周岁时,曾怀过有遗传病的胎儿或生育过有遗传病的孩子,父母之一是遗传病患者,有反复发生的自发性流产或不孕不育病史的夫妇,父母是遗传病携带者,夫妇之一有遗传病家族史,近亲婚配,外环境致畸物接触史,第二节,遗传咨询,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、遗传咨询,举例,:,地中海贫血及其产前诊断,心理咨询,获取信息,建立和证实诊断,风险评估,给出信息,遗传咨询的过程,遗传咨询应获取的主要信息,绘制,系谱,表型特征,家族史：种族、不育、出生缺,陷、迟发疾病、智力障碍等,基因型,(,如果已知的话,),遗传咨询应提供的主要信息,疾病诊断结果,疾病现状和发展趋势,遗传方式,发病风险及再发风险,可以采取的对策及其评价,遗传病治疗方法,人群发生风险,:,疾病的流行病学知识,Hardy-Weinberg,公式,个体发生风险,:,染色体病、复杂性状疾病,经验风险,评估,人类遗传病发生风险的评估,染色体病,受累基因,发病率,21,三体综合征,21,号染色体,1/600,1/800,18,三体综合征,18,号染色体,1/4000,1/5000,13,三体综合征,13,号染色体,1/5000,1/7600,Klinefelter,综合征,性染色体,1.3/1000,男婴,Turner,综合征,性染色体,1/2500,女婴,人类常见遗传病的发病率,高龄孕妇与,21,三体风险,孕妇年龄,（岁）,风 险 率,出生时,羊水检查,(16,周,),绒毛检查,(9-11,周,),35,1/350,1/250,1/240,36,1/275,1/200,1/175,37,1/225,1/150,1/130,38,1/175,1/120,1/100,39,1/140,1/100,1/75,40,1/100,1/75,1/60,41,1/85,1/60,1/40,42,1/65,1/45,1/30,43,1/50,1/35,1/25,44,1/40,1/30,1/20,45,或,45,以上,1/25,1/20,1/10,部分多基因疾病再发风险,疾 病,发病率,患者一级亲属,患病率（）,患者二级亲属,患病率（）,患者三级亲属,患病率（）,唇裂,腭裂1/1000,4.0,0.7,0.3,脊柱裂,/,无脑儿,1/1000,3.0,0.5,0.3,先天性髋关节脱位,1/500,5.0,0.6,0.4,先天性幽门狭窄,1/200(,男,),1/1000(,女,),先天性畸形足,11/1000,2.5,0.5,0.2,精神分裂症,1/1200,10.1,3.7,2.3,孤独症,1/2500,4.5,0.1,0.05,个体发生风险,:,单基因遗传病,:AR,、,AD,、,XR,、,XD,孟德尔比率风险评估,Bayes,定律,评估,影响因素,:,不完全外显,可变性表达,等位基因或座位异质性,延迟发作,人类遗传病发生风险的评估,第二节,遗传咨询,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、遗传咨询,举例,:,地中海贫血及其产前诊断,遗传咨询者,的,组成,遗传咨询师,临床遗传学家,遗传护士,遗传学实验室专家,第二节,遗传咨询,一、遗传咨询,的定义和指征,二、遗传咨询,的过程,三、遗传咨询者,的组成,四、遗传咨询,举例,:,地中海贫血及其产前诊断,心理咨询,获取信息,建立和证实诊断,风险评估,给出信息,遗传咨询的过程,获取信息：系谱图绘制,地贫携带者家系成员的表型和基因型,成 员,Hb(g/L),MCV(fl),MCH(pg),HbA,2,(%),基因型,I1,父亲（正常）,154,88.2,33.0,2.8N,/,N,I2,母亲（,地贫携带者）,105,68.2,21.8,6.4,90,/,N,II1,哥哥（,地贫携带者）,144,73.4,24.7,6.0,90,/,N,II2,先证者（,地贫携带者）,139,73.6,23.6,5.7,90,/,N,获取信息：血液学表型资料,建立和证实诊断：一种新的,-,地贫缺失基因,-,珠蛋白基因启动子,90 C,T,突变,-,地贫,:,常染色体隐性疾病,(AR),风险评估,父母只有一方是杂合子,子女是基因携带者的概率为,1/2,该家系遗传咨询的主要信息,每个个体的诊断结果,常染色体隐性遗传病,再孕,胎儿不需进行产前诊断,婚姻指导,:,本病发病风险评估,本病纯合子的后果和治疗知识,重型,地贫家系的系谱图,重型,地贫家系成员表型和基因型,成 员,年龄,(,岁,),Hb,(g/L),MCV,(fl),MCH,(pg),HbA,2,(%),HbF,(%),基因型,I1,母亲,(,0,携带者）,28,115,63.6,22.5,4.8,0.9,CD 17,/,N,I2,父亲,(,0,携带者）,33,133,61.1,23,5.1,1.4,CD 41,42,/,N,II1,先证者,(,0,双重杂合子,),5,（死亡）,39,55.4,20.1,2.1,96.1,CD 17,/,CD 41,42,II2,弟弟,2,125,84.3,29.7,2.7,0.9,N,/,N,获取信息：血液学表型资料和证实诊断,该家系遗传咨询的主要信息,每个个体的诊断结果,常染色体隐性遗传病,本病纯合子的后果和治疗知识,胎儿产前诊断的结果及其解释,纯合子患儿终止妊娠的知识,广州市同和南方医科大学,基础医学院医学遗传学教研室,Department of Medical Genetics,Southern Medical University,Guangzhou 510515,P.R.China,Tel:[phone],(O),Fax:[phone],Email:gzxuxm,谢 谢,!,资料可以编辑修改使用,学习愉快！,课件仅供参考哦，,实际情况要实际分析哈！,感谢您的观看,