一段剪出来的反应史.doc

发表期刊：《化学教学》 2012年第1期
一段剪出来的反应史
但世辉 陈莉莉
（襄阳市东风中学，湖北襄阳 441004）

摘要：以2010年诺贝尔化学奖为背景，回顾了钯催化交叉偶联反应的发展历程，描述了钯催化交叉偶联反应的反应机理及实际应用，并对钯催化交叉偶联反应的最新进展做了展望。
关键词：钯催化交叉偶联反应；格氏试剂；赫克反应；根岸反应；铃木反应

2010年诺贝尔化学奖授予给了美国化学家理查德·赫克和根岸英一以及日本化学家铃木章，以表彰他们在有机合成领域中钯催化交叉偶联反应方面的卓越贡献。细观钯催化交叉偶联反应其实有两个关键：活化碳原子的物质（如镁、锌、硼等）和钯催化剂，这两个关键部分就像是剪刀和针线，活化物质在合适的部位把碳键“剪断”，钯催化剂则把碳键重新“缝合”，而上述科学家则化身为妙手裁缝，亲手指挥了这一反应过程并不断地进行优化。因此可以说，钯催化交叉偶联反应近40年的发展历程就是一段“剪”出来的反应史。
1 钯催化交叉偶联反应的序幕——格氏试剂
众所周知，碳是构成生命和有机大分子的骨架。在合成有机大分子的过程中，经常需要把一种分子的某个碳原子与另一种分子的某个碳原子连接起来，但实际情况却是：有机分子中的碳原子已经与周围的氢原子或其它原子共享电子达到了稳定状态，从而变得很懒惰，不愿再发生反应。化学家的任务就是去弄醒碳原子，使它变得勤快起来愿意与其它碳原子反应。
1901年，法国科学家格林纳发明了一种试剂，他将镁屑放在无水乙醇中，滴加卤代烷，卤代烷与镁作用生成有机镁化合物，这种有机镁化合物称为格林纳试剂，简称格氏试剂，一般用RMgX表示。实际上，格林纳是将一个镁原子接在了一个他希望使之活性增强的碳原子上。由于镁最外层有2个电子且极想失去，因此在和碳原子相遇时它便强行将电子塞给了碳原子，使碳原子核的正电荷与核外电子云的负电荷数且不均，活性大大增强，可以与很多的碳原子相互反应以合成新物质。
格氏试剂的发明将有机合成技术向前推进了一大步，使得合成烷烃、醇、醛、羧酸等有机物变得十分简单。为此，格林纳也获得了1912年的诺贝尔化学奖格氏试剂的另一重大用途是将碳原子进行偶联以增长碳链，为大分子的合成拉开了序幕。但是，格林纳的方法让碳原子变得太活泼了，反应无法控制，在制造大分子的过程中会产生许多无用的副产物。如何让活泼的碳原子按照指定的程序进行偶联，便成为了化学家们接下来的任务。
2 钯催化交叉偶联反应的基础——赫克反应
格林纳已将原本懒惰的碳原子进行了激活，但科学家们只想让众多被激活的碳原子中的两个进行偶联以减少副产物的生成，这两个碳原子就像是两位门当户对的男女，科学家们要做的就是为它们找到一个合适的媒人。
1950年代，德国瓦克化学集团开始用钯原子作为媒介，将乙烯输送到乙醛上用于制备生产油漆和醋酸等的化工原料，由于这种工序的副产物极少，引起了世界各地化学工业界的极大兴趣，钯原子作为催化剂的使用也进入了科学家们的研究视野，美国科学家理查德·赫克就是其中一位。当时，他正在美国特拉华州的一个化学公司工作，也开始尝试着用钯作为催化剂的一些实验，试图想在削弱碳基键的同时让碳原子相互之间更精确地发生反应，他认为钯原子就是许多科学家找寻了几十年的碳原子的“媒人”。
20世纪60年代末，他就开始致力于在室温条件下苯基钯卤代物在烯烃原位上的加成反应。特别是在1968年，赫克在美国化学学会会志上以唯一作者发表一系列连续论文，介绍了钯催化下芳基汞化合物的偶联反应。
1971年日本化学家沟吕木勉对赫克的方法进行了改进，报道了乙酸钾作碱在氯化钯的催化下，使用毒性较低的卤代芳烃（碘苯）与苯乙烯偶联为二苯乙烯的反应。新方法被称为赫克或沟吕木勉—赫克反应。
1972年，赫克从公司转到了特拉华大学工作，他又改进了沟吕木勉的方法，并将成果发表在当年的美国化学学会会志上，是为赫克反应。他使用烯烃代替格氏试剂作为标记分子，在略微激活碳基时将它带到钯上，进而与溴苯中的活化碳原子（与Br相连的碳）相连而得到苯乙烯（图1），这是一种更实际和更精确的方法，其反应过程可用以下方程式简单表示（图2）。
图1 赫克反应过程示意图
钯靠近碳—溴键，
企图牵手碳原子
牵着一个碳原子
的钯与烯烃配位
碳原子牵手成功，
钯逐渐放手”
在钯的撮合下两个碳原
子“联姻”形成新分子

图2 赫克反应方程式（R、R′=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）

图3 萘普生（椭圆内的化学键即为偶联处）
赫克反应的最大贡献在于找到了碳原子定位偶联的媒人——钯原子，为钯催化交叉偶联反应的后续发展奠定了基础。由于赫克反应的产物烯烃具有立体专一性、产率高等特点，是形成碳—碳键的一种非常好的方法，因此赫克反应被用于大量制备消炎止痛药，如萘普生（图3）和哮喘药孟鲁司特等。最近一些科学家以赫克反应为基础，探索出了合成丙肝病毒聚合酶抑制剂HCVP-1的有效路径。
虽然相对于格氏试剂参与的反应来说，赫克反应减少副产物的生成，但它往往只能用于有机合成中碳碳单键的生成（比如图1中碳碳单键的生成），在合成一些更大的分子时往往会显示出一些局限性并且会产生较多的副产物，因此进一步改进钯催化交叉偶联反应也成为了科学家们努力的方向。
3 钯催化交叉偶联反应的改进——根岸反应
图5 根岸反应方程式（R、R`=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）
图4 根岸反应过程示意图（R、R`=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）
1976年，美国普渡大学化学家根岸英一发展了一系列的方法，分别用格氏试剂、锡试剂、铝试剂和锆试剂在Pd或者Ni络合物的催化下实现了与芳基或烯基卤代物的偶联反应。1977年，根岸英一又发展了一个格氏试剂的变化形式，他将其中的镁改为锌制成了有机锌试剂，用其进行钯催化交叉偶联反应的实验并获得了成功。相对于格氏试剂而言，有机锌试剂上的碳原子活性较低，较为温和，能与很多官能团进行兼容，当锌原子将碳原子传送到钯原子上遇到另一个碳原子时，二者较易偶合。反应中具有催化活性的是零价的金属M(M=Zn)，反应整体上经历了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除这三步。首先卤代烃与Pd(0)氧化加成，生成R[Pd]X；接着生成物与活化的有机锌试剂发生金属转移形成络合物R[Pd]R′；最后发生还原消除反应生成产物R—R′（图4），这种有机锌试剂参与的偶联反应称为根岸反应，其反应可简单表示（图5）。
图6 似蛇霉毒结构简式（R=CH3或C2H5）（椭圆内化学键即为偶联处）
之后，根岸反应将卤代物的范围由芳基或烯基卤代物扩展到炔基、烯丙基、苄基、炔丙基卤代物以及酰氯，使得根岸反应的应用范围变得更加广泛。根岸反应是在赫克反应的基础上对钯催化交叉偶联反应的重大改进，使得这类反应的副产物更少，也进一步推动了钯催化交叉偶联反应在有机合成中的应用。比如在2010年的美国化学学会会志上报道的聚酮类天然产物似蛇霉毒（图6）的合成就用到了两次根岸反应。
虽然根岸反应已经大大改进了钯催化交叉偶联反应，但此反应要使用重金属锌，并且科学家更希望对此反应进行优化以期继续减少副产物的生成。
4 钯催化交叉偶联反应的优化——铃木反应
图8 内皮素拮抗剂结构简式
（圆形内化学键即为偶联处）

（圆形内化学键即为偶联处）
图7 铃木反应方程式（R、R`=芳基、烯基、炔基；X=Cl、Br、I）
1979年，和根岸英一是同门师兄的日本北海道大学铃木章教授（两人都曾师从1979年诺贝尔奖获得者—普渡大学布朗教授）证明：炔基溴或烯基溴化物可以在四三苯基膦钯的催化和碱的促进下与烯基硼烷反应，以高产率生成构型保持的苯乙烯衍生物。这类在零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼烷、硼酸或硼酸酯与卤代芳烃或卤代烯烃发生的交叉偶联反应称为铃木反应。通俗来讲，铃木反应与根岸反应十分类似，只不过铃木反应是在根岸反应的基础上用硼代替锌（反应过程类比图4），其反应过程可用以下方程式简单表示（图7），这种简单的替换使得钯催化交叉偶联反应得以很大程度上的优化：反应副产物进一步优化；反应条件更加温和，甚至可在室温下进行；反应具有较强的底物适应性以及官能团容忍性，醛、酮、酯、羟基等官能团均不受影响；最重要的是有机硼酸及其衍生物对氧气和水不敏感，能在空气中稳定存在，硼几乎没有毒性且易购买。所有的这些优势使得铃木反应更加广泛地应用于实验室和工业合成天然产物、药物分子以及有机材料中。例如美国科学家杰克等人以数公斤级的量来制备内皮素拮抗剂（图8），所用的关键步骤之一就是铃木偶联反应。
以赫克反应、根岸反应和铃木反应为代表的钯催化交叉偶联反应经过近40年的发展已经变得更加完善并催生出了新的方法学，更重要的是这些反应之间可以相互弥补，人们可以设计出更加令人满意的有机合成路线。但纵观所有的钯催化交叉偶联反应的实例，它们的应用还是十分有限的，例如现在参与钯催化交叉偶联反应的底物主要是卤代烃，而很多卤代物难以制备、价格高昂，且制备过程中产生大量酸，对环境不友好，此外如何扩大偶联反应的应用范围、提高催化效率也是需要长期探索的课题。因此钯催化交叉偶联反应还要在将来的发展中不断得以改进和创新，才能让实际的生产生活受益更大。

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