原料药质量控制研究案例分析及技术要求.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,原料药质量控制技术要求学习体会,任晓文,天津药物研究院,201,3,.7.2,主要内容,原料药质量控制的意义,原料药质量控制内容,对照品来源及质量标准,稳定性研究,总结,原料药质量控制的意义,药品质量确保安全性有效性内在品质,关键,质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系,质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容,药品质量,-CMC,研究核心,工艺研究,结构研究,有效期确定,贮藏条件,包材选择,质量标准,特性研究,药品质量,质量控制内容,3.2.S.4.1,质量标准,3.2.S.4.2,分析方法,32.S.4.3,分析方法的验证,3.2.S.4.4,批检验报告,3.2.S.4.5质量标准制定依据,基本内容,技术要求,质量标准,-,基本内容,3.2.S.4.1,检查项目,放行标准,货架标准,方法编号,性状,白色至类白色粉末,目测,溶解性,本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中几乎不溶,Ch.P,法,鉴别,1,、红外,2,、,HPLC,Ch.P,压片法,比旋度,+142-+146,Ch.P,附录,VIE,溶剂、浓度,水分,2%,Ch.P,附录,VIII M,重金属,20ppm,Ch.P,附录,VIIIH,炽灼残渣,0.1%,Ch.P,附录,VIIIN,异构体,0.5%,企业,HPLC,法,有关物质,杂质,A,、,B,、,C,0.15%,其他单杂,0.2%,总杂,0.5%,企业,HPLC,法,残留溶剂,甲醇,0.3%,乙醇,0.5%,丙酮,0.5%,正己烷,0.029%,企业,GC,法,含量,98.0%-102.0%,企业,HPLC,法,技术要求,放行标准 企业内控标准,货架标准 批准或拟定的法定标准,放行标准高于货架标准,给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求,质控水平不低于国内外同品种法定标准,案例分析,案例分析,案例分析,技术要求,物料来源及质控,关键步骤及中间体质控,原料药晶型,粒度,原料药,-,物料控制,起始原料：,来源可商业化（,2-3,家供应商）,内控标准及验证,合成工艺,残留溶剂,潜在杂质,溶剂及其他物料,提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保,贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用,3.2.S.2.3物料控制,其他物料的质控,溶剂质控,原料药,-,关键中间体,关键工艺,关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力,关键工艺步骤及参数需控制,投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等,中控方法,反应终点、中间体质控及简单验证,质控HPLC测定含量，制定限度,杂质来源和去向,案例分析,工艺流程图,工艺描述-工艺参数,工艺描述,工艺研究及主要参数风险评估,中间体1有机杂质列表分析,中间体1小试质控,中间体1内控标准,原料药,-,晶型,不同溶剂结晶后晶型对比,制成制剂后与原研溶出度一致性研究,晶型稳定性研究,研磨、高温、高湿、光照放置,10,天后测定晶型,长期留样及加速试验晶型比较,方法电镜、,X-,粉末衍射,案例分析,原料药,-,粒度,激光粒度分析仪测定,D,90,、,D,50,、,D,10,筛分仪筛目数,难溶于水药物对粒度控制,一般大于,80,目,案例分析,分析方法,3.2.S.4.2,基本内容,制定项目具体检测方法,质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法,方法的描述,技术要求,1,检测,操作规程和关键点,细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。,分析方法选择原则,常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）,有关物质、含量：,HPLC,法或,TLC,法,残留溶剂：GC法,多种方法的互补性,案例分析,盐酸伐昔洛韦,TLC,法,中间体,E,、副产物,F,、,G,HPLC,法,杂质,A,、,B,、,C,、,D,、等,7,个特定杂质,技术要求,2,单一原料药含量测定采用容量法,容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分,NaOH,中和滴定法,Or,高氯酸非水滴定法,分析方法的验证,3.2.S.4.3,基本内容,方法学研究与验证,验证依据：指导原则、,ChP,附录,结果：方法、数据、表格、图谱,项目,验证结果,专属性,线性和范围,定量限,准确度,精密度溶液稳定性,耐用性,技术要求,方法建立,说明方法来源及建立的研究内容,国外药典同类品种分析方法优势和对比,新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。,含量测定方法验证,有关物质验证,异构体方法验证,残留溶剂方法验证,案例分析,采用新建方法与,USP,、,EP,、,ChP,方法比较了分离度效果、杂质个数,通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量,分离度效能比较,新方法与,USP,方法杂质检出效能比较,分析,方法,杂质,分析,强制降解实验,正常样品,碱解,酸解,氧化,光照,杂质,总数,Lot1,Lot2,Lot3,USP,方法,杂质,个数,11,10,5,12,38,4,34,杂质,总量,12.5%,11.6%,6.8%,13.6%,-,3.8%,3.3%,4.1%,新建,方法,杂质,个数,14,13,13,15,55,6,5,6,杂质,总量,15.5%,14.8%,10.5%,16.9%,-,4.8%,4.4%,5.5%,杂质控制针对性,国内外药典、国家标准最高要求,控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质,进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制,无法鉴定的新增杂质和超量杂质，,提供结构,依据和可归,属母体化合物或侧链,有关物质，应有方法可控,潜在杂质在成品中检测汇总,方法学验证一般原则,原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。,根据检测项目的要求进行方法验证的内容,结合所采用分析方法的特点确定。,同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。,方法学验证项目与内容,专属性,线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。,灵敏度,准确度,精密度,专属性,鉴别,确证化合物,特征性,，能与可能共存物或结构相似化合物,区分,。,杂质检查：典型图谱分析并标注,线性：检测响应值与待测物质量之间成,正比,例关系的程度。,范围,:,检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度,灵敏度,试验中能检测或定量的最低限,检测限及定量限,直观评价、信噪比响应值的标准差和斜率,准确度,准确度,准确度：测定结果与真实值或参考值,接近程度,已知杂质：回收率（,120%,）、根据（精密度、专属性、线性）推断,未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。,含量：,原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。,制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。,精密度和耐用性,精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。,SD,、,RSD,和置信区间,重复性、中间精密度,耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。,HPLC,法：流动相的组成比例及,pH,值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。,TLC,法：适当改变展开剂比例及,pH,值，考察耐用性。,校正因子的研究、验证与使用,校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（主成分）的,绝对定量校正因子之比,。,校正因子,=(A/C),主成分,/(A/C),杂质,加校正因子的主成分自身对照法,准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。,方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。,严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间,校正因子的测定,标准物质,杂质、主成分：,结构正确，量值准确，符合对照品,要求,测定方法,优化确定后的色谱条件与标准方法一致。,溶剂：与优化后的流动相相同。,检测波长：标准方法的检测波长，最好,UV,吸收峰，避开吸收值急剧变化,单点测定法、三点测定法、标准曲线法,计算斜率比，求出平均值、,RSD,，得出相对校正因子。,仪器代表性,3-5,台不同品牌色谱仪测定结果,平均值,校正因子的验证,标准物质量值确认,杂质、主成分标准物质来源、标定数据,-,量值测定及传递的准确性。,测定方法的验证,与经验证的方法一致,终点验证,同批样品测定结果的比较,同批样品测定结果比较,计算方法,杂质含量,Lot1,Lot2,Lot3,对照品,外标法,均值,RSD,校正因,子法,均值,RSD,均值差异,校正因子的使用,评估是否需要校正、能否校准,0.9-1.1,之间,可不进行校正。,0.9-1.1,之外,需校正。,0.2-5.0,之外,调整（检测波长等）；如无法满足，,外标法,已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明,作为常数，固化于质量标准，长期使用,采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素,规范验证，数据对比,建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核,是否需要校正,提供详细研究资料和数据，说明依据,数据对比：,外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法,不同方法对比,计算方法,杂质含量（,%,）,Lot1,Lot2,Lot3,对照品外标法,均值,RSD,校正因子法,均值,RSD,不加校正因子自身对照法,均值,RSD,批检验报告,3.2.S.4.4,基本内容,不少于,三批连续生产样品,的检验报告。,技术要求,样品应能够代表,上市产品,的质量。,根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的,可行性、合理性。,案例分析,质量标准的依据,3.2.S.4.5,基本内容,标准起草说明,:,考察项目设计全面性、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性,药品质量的动态控制,:,放行和货架标准项目,、限度设计合理性,产品质量信息,:,产品质量、与,市售产品对比研究,结果,标准质控水平,:,与已有标准、,EP,、,USP,、BP,等标准的对比，说明拟定标准的质控水平,质量标准一般原则,安全有效性,:,对,毒性较大的杂质,严加控制，对影响疗效的,晶型、粒度,等要重点研究并加以控制。,先进性,:,从生产、流通和临床使用,各个环节了,解影响药品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。,质量可控性,:,生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理,可控性,作进一步论证。,技术要求,详细说明,研究样品信息,：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面,评估其质量,是否“,一致”或“等同,”。,报告产品的,杂质谱分析,情况，分析药物的降解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。,从,考察项目、分析方法和限度,三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。,结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明,放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性,。,列表比较国家标准,、,ICH,成员国药典同品种标准项目设置、分析方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量标准。,质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准,现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行版,ICH,成员国药典标准,USP,、,BP/EP,、,JP,目前技术评审中对该品种的技术要求,质量标准,质控项目概况,主要质控项目要素,有关物质,含量测定,异构体,本品货架期标准,ChP2010,USP35,BP2013/EP,同品种质量标准,其它,案例分析,标准项目设置,标准要求设置,常规项目,根据产品特点，确定,针对性项目,检测项目互补性，,原料和制剂关联性,根据研发过程变更情况，进行相应,对比研究,，验证可行性和合理性,标准限度的确定,基于药品安全性和有效性,药典标准,文献资料，与原研产品的质量对比,毒理和临床研究研究试验数据,加速试验和长期试验的稳定性结果,生产工艺、分析方法可能波动的范围,对照品,3.2.S.5,基本内容,药典对照品，说明来源、提供说明书和批号,自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证含量、纯度标定过程。,药检所进行复核,对照品检验报告,杂质对照品检验报告,标准物质的质量要求,用途,USP,WHO,EDQM,中国,含量测定,99.5%,99.5%,一批合格原料,99.5%/,一批合格原料,限度检查,98%,90%,90%,90%,（,TLC,）,95%,（,LC,）,系统适应性,具体情况,具体情况,一批合格原料,/,具体情况,一批合格原料,/,具体情况,鉴别,具体情况,一批合格原料,一批合格原料,一批合格原料,标准物质的标定,用途,USP,WHO,EP,中国,含量测定,3,个实验室根据药典方法协作标定含量,至少,3,个实验室,至少,5,个实验室,协作标定,限度检查,3,个实验室根据药典方法协作标定含量,无说明,含量,95.0%,时协作标定,企业、药检所、中检院,系统适应性,确定成分，保证可用,无说明,EDQM,企业、药检所、中检院,鉴别,根据具体情况,至少,1,个实验室,EDQM,企业、药检所、中检院,自制标准物质所需提供的内容,基本信息,用途,来源信息,结构,赋值信息,对照品类型,通用名、结构式、分子式、分子量、化学名,用途、贮藏条件,工艺路线及流程图、相关反应条件,UV、,IR,、,NMR,、,MS,等,各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）,主成分对照,+,+,与,API,一致时,与,API,一致时,+,杂质对照品,+,+,+,+,杂质成分含量,混合对照品（定位）,各杂质信息,定位具体方法,定位具体方法,各杂质信息,3.2.S.7稳定性,样品信息汇总,批次、批量、生产日期,生产地点、试验类型,开始日期、批次类型,包装,稳定性研究信息汇总表,影响因素光照度,照度时间修订,常规稳定性考察结果,常规稳定性考察结果,稳定性研究方案,影响因素实验结果,加速实验考察结果,长期留样实验结果,总结,药品质量是安全有效的,基础,，CMC研究核心,质量标准在产品设计、生产过程控制、放行中发挥,质量监视,作用,标准物质,药品质量的基础,确保质量标准对产品质量的控制,谢谢！,