抗病毒经治慢性乙型肝炎患者的再治疗.doc

抗病毒经治慢性乙型肝炎患者的再治疗
窦晓光

【关键词】肝炎，乙型，慢性；治疗，抗病毒t再治疗上海华山医院感染病科尹有宽

随着抗病毒药物，包括聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)在临床上的长期和广泛应用，加之我国慢性乙型肝炎防治指南的颁布和不断更新，同时，中华医学会肝病学分会和感染病学分的专家对慢性乙型肝炎防治指南的广泛巡讲、解读，使包括基层医院在内的广大肝病工作者对慢性乙型肝炎抗病毒治疗的认识不断提高，越来越多的患者接受了抗病毒治疗。然而，由于HBV本身的特点、机体对HBV的免疫耐受或免疫功能低下，不能自发地清除病毒，以及所用药物抗病毒作用的局限性，即不能彻底清除肝组织内病毒复制的模板cccDNA等因素，同时评价抗病毒治疗疗效的指标均为病毒学或血学的替代指标，因此，不能确定哪些患者停药后疾病不复发。所以在接受抗病毒治疗的患者中，因为达到疗效或无效，或发生耐药或出现药物不良反应，或无任何原因自行停药的人也越来越多。抗病毒经治的慢性乙型肝炎患者的再治疗问题越来越引起广泛重视，成为目前慢性乙型肝炎治疗中探讨的热点问题之一。另一方面，由于几年前抗病毒治疗无论在患者的选择、治疗时机的把握，还是在治疗过程中的监测、优化治疗策略、应答不佳者的及时联合治疗，以及耐药后的挽救治疗等方面，更重要的是在取得完全应答后的巩固治疗时间和总体治疗时间等方面都存在一定的缺陷也给后续治疗带来了一定的困难。现就经治患者的定义、患者停药后复发的原因和再治疗的时机及再治疗的策略等进行探讨。
  一、抗病毒经治患者的定义
在给抗病毒经治患者(包括IFN和NAs的治疗)下定义时首先要考虑是以治疗时间的长短来界定，还是以治疗的疗效来界定非常重要。同时还要考虑患者初始治疗的时机是否正确?选择的药物是否合适?是否定期监测?应答不佳或出现耐药是否及时调整了治疗方案?对于完全应答的患者治疗的疗程是否足够?巩固治疗的时间是否大于6或12个月?这些问题都将影响日后再治疗的策略。抗病毒经治患者一定是曾经治疗过但目前已经停药的患者。如果按照治疗时间长短来定义的话，严格地讲所谓抗病毒经治患者应该指对于一个适合抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者，在正确的治疗时机应用抗病毒药物包括IFN和NAs治疗，即规范化治疗至少超过3个月。此外，我们还可以进一步按照治疗的疗效来定义，即完全应答、部分应答和无应答的经治患者。当然还可以分为IFN和NAs经治患者。
二、停药后复发的原因及再治疗的时机
在临床上，慢性乙型肝炎无论是应用IFN还是NAs都需要一个相对长的治疗时间，同时，不同的药物又都会有一定的不良反应，再者，慢性乙型肝炎的患者多数都没有或仅仅有较轻的临床症状，患者治疗后的依从性很难保证。因此，有相当一部分患者不能按照医生的意见来进行规范的长期治疗和随访，不规范停药的患者屡见不鲜，停药后复发也是不可避免的。
1．常见的停药后复发的原因：在临床上，最常见的停药后复发的原因为不规范治疗停药后复发，很多患者由于治疗时机把握得不好，治疗后病毒学应答不佳很快就停药了。其中IFN治疗，很多患者都是因为不良反应而减量，或对疗效不满意而自行停药。接受NAs治疗的患者，有些担心长期用药会出现耐药或准备怀孕或出现不良反应而自行停药，也有因为发生耐药后挽救治疗效果不佳或初始治疗疗效不佳而被迫停药的。再有常见的停药原因就是经过了一个较长时间的治疗，有效但没有达到停药标准的患者被迫停药的。以上这些原因由于都是不规范的治疗，停药后复发是必然的，且复发出现较快，多在停药后的3—6个月复发。
2．规范治疗达到停药标准后复发的原因：从慢性乙型肝炎自然史的研究中发现，一般来说HBVDNA持续在低水平，同时发生HBeAg血清学转换的患者疾病都比较稳定，再发作的机会较少，是机体免疫控制的标志。然而抗病毒治疗后的HBeAg血清学转换，特别是应用NAs后发生的HBeAg血清学转换是否和自发地血清学转换的意义相同?是否可以作为停药的指标?对于这个问题的回答还需要大量的循证医学的证据来证明。正是因为没有一个更好的指标来准确地预测停药后是否复发，而我们也不希望一个代偿期的慢性乙型肝炎的患者终身服用药物，因此，各国指南都制订了一个相对的停药标准。在Peg—IFN 1年的治疗中，如果发生了HBeAg血清学转换，停药后的复发比例较低，相反，如果没有达到HBeAg的血清学转换或HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，没有根据患者应答情况(RGT)指导的个体治疗，仅仅为1年的固定疗程治疗，仍然有相当多的患者可能会复发。NAs治疗即使达到了HBeAg的血清学转换，如果巩固治疗的时间不足够长，停药后复发的比例非常高。因此，未来NAs治疗的患者可能要等到HBsAg消失后再停药可能是更好的免疫控制指标，停药后复发的机会可能会更低。规范治疗后停药复发的主要原因与疾病的严重程度有关，如纤维化较重的患者停药后复发率较高。其次治疗的年龄、是否合并脂肪肝和胰岛素抵抗肥胖等也是相关原因。而导致NAs停药后复发的最主要原因就是达到停药标准后的巩固治疗的时间和总的疗程【1】。
3．复发再治疗的时机：慢性乙型肝炎停药后复发首先表现为病毒学的再次升高，伴或不伴有HBeAg的逆转，随后才会出现生物化学反弹。一般来说，接受NAs治疗的患者，停药后一旦病毒学反弹，多数都伴有生物化学的反弹。而接受IFN特别是Peg-IFN治疗停药后，如果病毒学反弹但病毒在低水平，可能是IFN激发机体免疫控制的结果，多不伴有生物化学的反弹。因此，一般来说复发患者再治疗的时机应该在ALT升高后再治疗，但如果患者接受的是NAs治疗，且年龄较大，或可能出现肝功能失代偿时，只要HBVDNA反弹>5loglo就应该立即治疗。

三、再治疗的策略
由于目前抗病毒的药物仅有IFN和NAs两大类，可供再治疗的选择是有限的。因此，在临床上一旦确定了治疗方案就不要轻易的改变，没有达到停药标准也不要轻易停药。然而无论如何，复发是不可避免的，复发后的再治疗也是我们不能回避的问题，可能有相当一部分患者需要经过2-3个治疗过程才能真正达到临床“治愈”或真正做到停药后不再复发。但目前关于再治疗的临床研究较少，主要是拉米夫定(LAM)停药复发再治疗的经验。
1．规范治疗达到停药标准后复发患者的再治疗：一般来讲，经过规范治疗达到停药标准后且有一定的巩固治疗时间的患者，多数包括应用NAs治疗的患者复发的概率相对较低，特别是应用IFN治疗的患者，如果在足剂量和足疗程的治疗后达到HBeAg血清学转换(HBeAg阳性慢性乙型肝炎)或HBsAg消失，5年的持久应答率高达88％t21；对于少部分复发的患者可以再用相同的干扰素重新治疗，其疗效会好于初次治疗，且发生病毒学和血清学应答的概率大于第一次治疗，NAs再治疗也可以看到类似的结果。韩国学者2003年在韩国肝病杂志上报道了121例接受LAM治疗出现HBeAg血清学转换后停药复发再治疗的研究，在1年内复发的66例患者中(占60％)，42例接受了LAM的再治疗，包括33例HBeAg转为阳性和9例HBeAg仍末阴性的患者，平均接受LAM再治疗的时间为16个月，结果显示73．8％的患者获得了应答，治疗6、9、12个月的累积应答率分别为62％、69％、72％，14．3％的患者出现了病毒学突破。更有趣的是再停药后的复发率为50％左右，较第一次治疗为低，且复发的主要因素与患者的年龄和再治疗的时间有关.该研究组2005年又在病毒性肝炎杂志上发表了类似的文章，报道了在接受LAM治疗获得HBeAg血清学转换的192例患者中，121例停止了治疗，其中49例(40．5％)复发；33例接受了LAM的再治疗，结果显示再治疗的患者获得HBeAg血清学转换的时间平均为4．7个月，明显低于第一次LAM治疗获得HBeAg血清学转换的时间(9．7个月)，但再停药的复发率与第一次治疗停药的复发率相同【4】。
     2．没有达到停药标准停药后复发患者的再治疗：
     对不规范治疗停药后复发需要再治疗的患者，治疗可选择的方案较多，可参考初治患者的治疗方案。如果是NAs经治的患者，如果条件允许，首先应做药物相关的病毒基因耐药检测，如果可以检测到已知的相关耐药变异，最好改为无交叉耐药的药物或联合治疗，如果没有IFN的禁忌证也可改为Peg—IFN治疗。大量的研究结果显示，NAs无效或耐药的患者，IFN治疗疗效与没有经过NAs治疗的初治患者是一样的。如果没有检测到相关的耐药变异，如果是LAM的不规范治疗停药后复发者，不建议再应用LAM治疗。意大利学者在2003年就报道了36例接受LAM治疗1年有效停药后复发应用LAM再治疗的研究，这些患者均没有发生LAM相关的病毒变异【5】。再治疗3个月时病毒的应答率可高达88．9％，但随着治疗时间的延长，耐药率会逐渐增加，到治疗的第18个月，耐药率已经增至66％，与第一次治疗时耐药的发生相同。因此，不建议应用LAM治疗LAM不规范治疗停药后复发的患者。而关于其他NAs抗病毒药物对经治患者再治疗的研究较少，没有共识的意见。如果是选择基因屏障较高的药物，如恩替卡韦或替诺福韦，可以再用相同的药物再治疗。如果初始选择的是IFN治疗，因为应答不佳而停药者也可以改为Peg—IFN重新治疗。如果是因为不良反应而停药的，建议换成NAs重新治疗。如果初始治疗即应用的是LAM，如果应答不佳，首先确定患者的依从性、用药的剂量、是否有胰岛素抵抗或明显的肝纤维化或脂肪肝，在这些因素都除外的情况下，建议改为NAs重新治疗。总之，抗病毒经治慢性乙型肝炎患者的再治疗是当前临床医生面临的重要挑战，还有很多问题有待进一步研究。希望未来能有更多的临床研究给我们提供更规范的再治疗策略。
参考文献
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[2】Marcellin P，Bonino EhGl(，et a1．Sustained response of hepatitisB e antigen—negative patients 3 years after treatment withpegintefferon alpha一2a．Gastroenterology，2009。136：2169·2179．[31 Niro GA，Santantonio T’Fontana R，et a1．Re-treatment of patientswith anti··RBe--positive chronic hepatitis B who relapsed after aninitial course of lamivudine．Aliment Pharmacol Ther,2003，18：933．940．
【4】Park JH，Park NH，Shin JW,et a1．E瞰cacy of larnivudine re—treatmeritand relapse patterns after initial lamivudine treatment forchronic hepatitis B infection．Taehan Kan Hakhoe Chi，2003，9：188—197．[5】Shin矾Park NH，Park JH，et a1．Efficacy of lamivudine陀一treat—ment for relapsed patients after an initial lamivudine therapy inRBeAg—positive chronic hepatitis B．J Viral Hepat，2005，12：393-397．
                                                                                                                    (收稿日期：2011-05—26)