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银杏叶提取物的药理作用及其研究进展
摘要：银杏是最古老的中生代植物，我国自古以来就将其用作中药，银杏叶提取物近年来引起了国内外高度关注。本文对银杏叶提取物防治中枢神经系统、心脑血管系统；肝脏、肿瘤等疾病研究资料进行了分类概述。从银杏叶提取物的药理作用、作用机制等进行综述，为银杏叶的临床应用提供参考依据。

关键词：银杏叶、银杏叶提取物、药理作用

银杏(GinkgobilobaL)又名白果、公孙树、鸭脚子、鸭掌树，为落叶高大乔木，最早出现于3.45亿年前的石炭纪，第四纪大陆冰川之后成为中国的特有树种，是世界上最古老的孑遗植物之一，原产于中国，于1710年左右引入欧洲，素有“活化石”、植物界的熊猫”之称[1]。
银杏叶的化学成分很复杂，迄今已发现170多种化合物，银杏叶提取物(GinkgoBilobaextract，GBE)中主要活性成分为黄酮类和萜类内酯[2-3]，这使得银杏叶兼具有黄酮类与萜类内酯的药理作用，所以银杏叶提取物的药用价值极为广泛，药理学研究表明银杏叶提取物除具有显著的抗血小板活化因子(PAF)外，还具有抗脑缺血、清除自由基、抗炎、抗肿瘤及增强神经系统活性等作用，对冠心病、高血压、动脉粥样硬化、脑功能减退、老年性痴呆、记忆减退、衰老等与心脑血管循环有关的疾病有显著的预防和治疗效果。中医中，银杏叶常用于治疗记忆丢失，胃部疼痛，痢疾，高血压、精神紧张和呼吸道问题如哮喘，支气管炎和循环不良及其引起的焦虑[4]。

1.对心血管系统的作用
银杏叶提取物被广泛用于缺血性心、脑血管病的防治中并取得了良好效果。应用GBE治疗于动物及人体的研究中，均显示出较好的心功能改善作用。银杏叶提取物有保护心脏，扩张血管的作用，对心脏缺血和感染性休克等均有显著的疗效[5]。
1.1对心脏保护作用 熊年，韦晟等[6]实验发现，在缺血再灌注前连续给药银杏内酯B(GB)能缩小缺血再灌注损伤造成的梗死面积，改善心功能。这一保护作用可能是通过抗氧化和抗凋亡信号通路综合作用实现的。宋贵栎等[7]的研究表明GBE可显著抑制血浆及心肌组织中脂质过氧化物的产生，保持机体总SODCuZnSOD的水平缺血再灌注所导致组织中的t-PA和PAI-1增加明显被抑制。Mozet等[8]的研究发现，银杏酮酯可明显降低兔心肌梗死时心电图中异常抬高ST段的幅度及病理性Q波，使梗死面积显著减小，且能显著抑制心肌组织中磷酸肌酸激酶的释放，对心肌缺血造成的损伤有很好的保护作用。
1.2保护血管作用 丰飞等[9]研究表明，银杏叶提取物能够降低大鼠动脉粥样硬化斑块组织中VEGF表达，从而起到保护血管内皮，稳定粥样斑块的作用。
1.3抗血小板活化因子（PAF）作用 血小板激活因子（plateletactivingfactor，PAF）具有广泛的生理活性，可引起机体多系统、多器官的病理性变化。有研究发现，PAF与增加血管通透性、血栓形动脉粥样硬化形成有关，但一直没有好的药物来阻止PAF的作用。但是，近年来有学者发现银杏萜内酯对PAF有显著的拮抗作用[10]，可作为特异性PAF拮抗剂，因此银杏制剂具有比较理想的预防和治疗动脉粥样硬化的作用。
1.4降压作用 鲁茜，汪建云等[11]研究表明，银杏叶提取物能够降低高血压、高血糖合并高脂血症大鼠的血压、血糖和血脂，并增强其机体抗氧化能力，对高血压、高血糖合并高脂血症具有一定的治疗作用。另外，有研究表明银杏叶和山楂提取物按1:3配伍联用能协同有效降低自发高血压大鼠(SHR)的血压，保护累及的组织器官，其作用机制为通过调节内皮依赖性舒血管物质减少外周血管阻力，同时通过抗氧化作用来保护高血压诱发的重要组织器官损伤[12]。

2.对神经系统的作用
叶提取物对神经系统具有较好的药理作用。它对神经系统有较好的保护作用，能显著改善动物的学习、记忆功能，可用于痴呆的治疗。另外，银杏叶提取物对缺血再灌注引起的脑损伤也有一定的保护作用。
2.1对脑缺血的保护作用 银杏叶提取物中含有大量拮抗细胞因子，能刺激机体释放出大量的兴奋神经递质，减少因缺血缺氧而对脑细胞造成的伤害。王淑英，斗章等[13]采用改良线栓法建立大鼠大脑中动脉阻塞脑缺血-再灌注模型，实验动物随机分为假手术组、模型组、GBE治疗组，观察局灶性脑缺血2h再灌注24h后大鼠神经行为学评分及神经元的变化。结果显示再灌注24h后，与单纯缺血-再灌注组相比，给予GBE溶液注射可以改善动物的神经行为学评分、减轻神元损伤。即GBE对大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤具有神经保护作用。LuS等[14]通过蛋白质组学发现，GBE761可减轻由缺血-再灌注引起的血清蛋白（Parvalbumin）表达降低，而血清蛋白能调控细胞内Ca2+浓度与细胞凋亡。
2.2对神经系统的保护作用 72只7d龄SD大鼠制备HIBD模型，随机分为GBE治疗组、生理盐水(NS)治疗组和假手术组应用免疫组化的方法观察GBE对脑组织Nestin表达的影响。结果显示，脑组织Nestin的表达在NS治疗和GBE治疗3d开始增高，7d达到最高峰，GBE治疗组与假手术组和NS治疗组比较有显著性差异(P＜0.05)。从而得出GBE可提高HIBD大鼠脑组织Nestin的表达，能够诱导神经干细胞增殖，从而起到神经保护作用[15]。但是，也有学者的研究表明银杏叶提取物对神经系统并无保护作用，张红萍等[16]以注射用银杏叶提取物高剂量（18mg/kg）、中剂量（9mg/kg）、低剂量（4.5mg/kg）静脉注射给药，经小鼠自主活动试验、小鼠转棒试验及与戊巴比妥钠阈下剂量催眠协同作用试验，观察银杏叶提取物对小鼠神经系统的影响。结果显示银杏叶提取物高、中、低三个剂量组与溶剂对照组比较，小鼠自主活动数、落棒率及翻正反射发生率均无显著影响（P>0.05）。表明注射用银杏叶提取物在剂量范围内对神经系统无明显影响。
2.3抗痴呆 有研究表明，GBE在提升记忆力和感知功能方面较安慰剂明显更加有效。在欧洲，GBE被广泛用于治疗痴呆，研究者认为其增加脑部血流量和抗氧化功能是有效防止或治疗这些脑部紊乱的原因[17]。李进东等[18]实验表明GBE可明显改善老年痴呆症大鼠学习记忆功能，增加其脑组织的乙酰胆碱酯酶、SOD、GSH-Px的活力，降低MDA含量，减少大脑海马锥体细胞总数的降低。

3.清除自由基，抗氧化作用
目前研究表明，动脉的粥样硬化、缺氧老化以及神经系统退行性疾病乃至肿瘤的发生发展均与氧自由基的毒性相关GBE的主要成分黄酮类化合物属于天然抗氧化剂，能清除羟自由基、脂质过氧化自由基、超氧阴离子及一氧化氮等，从而抑制氧自由基反应及脂质过氧化反应，抑制丙二醛等毒性物质的产生；同时GBE还可参与调节和提高过氧化物歧化酶、谷胱苷肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性，从而加快了自由基的清除，减缓氧自由基和脂质过氧化损伤[19]。Hsiu-ChungOu等[20]利用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导原代培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)氧化损伤中给予GBE预处理，发现GBE可抑制活性氧簇(ROS)的产生，且呈浓度依赖性；同时增加超氧化物歧化酶(SOD)及内皮型一氧化碳合酶(eNOS)的活性。

4.对肝脏的保护作用
叶蕾等[21]研究发现，CCl4诱导的肝纤维化模型大鼠肝组织JNKmRNA表达及ASK1、JNK2活化水平较正常组明显增加(P<0.05，P<0.01)。提示CCl4诱导的肝纤维化大鼠发生了ERS反应，且ERS相关的JNK通路被激活；GBE可能通过下调大鼠肝组织内质网应激相关JNK通路关键分子ASK、JNK的磷酸化表达，抑制其活化水平，从而发生抗肝癌细胞凋亡、抗肝纤维化的作用。太海燕，张善玉等[22]的实验结果表明，在急性酒精性肝损伤模型对照组中，肝脏中MDA，TNF-α含量明显高于正常对照组，提示MDA，TNF-α参与急性酒精性肝损伤过程而银杏叶提取物可明显降低肝组织中MDA，TNF-α水平，提示银杏叶提取物可能通过抗脂质过氧化、抑制炎症反应而对小鼠急性酒精性肝损伤起保护作用。
肝脏移植术是治疗终末期肝病、肝癌的重要手段，移植后肝脏缺血再灌注（HIR）是导致肝脏移植失败的重要原因，防治HIR是当前热点研究之一。GBE预处理可以减轻移植肝的缺血再灌注损伤，对供肝有保护作用，该作用可能与减少肝细胞凋亡有关[23]。GBE可通过抑制Kueffr细胞激活减少释放TNF-α和IL-1始动因子并调控缺血再灌注因子水平达到保护供肝作用[24]。

5.对肾脏的作用
近年来，银杏叶及其提取物在临床中的应用逐渐增多，其在糖尿病肾病及肾病综合症等难治性疾病的治疗中也显示出一定的价值，值得受到我们的重视。有研究表明，银杏叶提取物对糖尿病大鼠肾脏具有保护作用，且能缓解糖尿病大鼠肾脏细胞外基质（ECM）积聚[25]。另外，有研究发现GBE可能通过抗氧化应激及减弱炎症反应对糖尿病肾病的形成过程发挥作用[26]。

6.治疗耳聋的疗效
近年来，很多临床试验研究表明GBE在治疗耳聋是取得了很好的疗效，在临床中极具推广价值。
韩倩，张淑香等[27]临床试验研究表明，在基础治疗基础上给予静脉滴注银杏叶提取物能进一步降低突发性聋患者外周血清Hcy、Fb与血脂浓度。苏璐琪[28]的研究表明，银杏叶提取物治疗突发性耳聋可明显提高患者的临床疗效，改善血液流变学指标，且无不良反应，值得临床推广应用。另外，有临床研究将62例突发性耳聋患者随机分为治疗组32例和对照组30例，2组同时给予常规静脉滴注地塞米松+低分子右旋糖苷+ATP，治疗组在此基础上加用银杏叶提取物治疗。实验结果显示，治疗组PTA治后为(37.69±20.03)dBHL，对照组PTA治疗后为(53.89±26.32)dBHL，治疗组有效率87.5%高于对照组63.3%，差异均有统计学意义(P＜0.05)。结果表明银杏叶提取物治疗突发性耳聋可以提高临床疗效，值得临床推广[29]。

7.抗肿瘤
银杏叶提取物的抗肿瘤作用主要表现在以下几方面：免疫调节功能，抑制肿瘤增殖诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的迁移，对器官的保护作用，逆转肿瘤细胞的多耐药性[30]。也有学者的研究表明，GBE具有明显的抗肿瘤及辅助放化疗作用[31]，同时，GBE能阻止和降低乳腺癌患者阿霉素诱导的心脏毒性[32]。银杏叶提取物干预U251胶质瘤细胞后，CCK-8观察60、100、150和200、250mg/L不同浓度银杏叶提取物作用下U251细胞的增殖状况，流式细胞仪分析用AnnexinV-FITC和PI双染检测不同浓度银杏叶提取物对U251胶质瘤细胞凋亡的影响。结果显示银杏叶提取物可抑制U251胶质瘤细胞的增殖，呈浓度和时间依赖性反应；银杏叶提取物150mg/L、200mg/L干预U251胶质瘤细胞后，流式细胞仪检测显示细胞凋亡率（8.13±1.02、12.37±1.06）明显升高。从而得出银杏叶提取物可诱导U251胶质瘤细胞凋亡[33]。

综上所述，银杏叶提取物有很强的抗氧化、清除自由基功能，这使得它在很多疾病中都能发挥较好的疗效。其次，银杏叶提取物对于心血管疾病，神经系统疾病均有较好的疗效。除此之外，银杏叶提取物在肝脏疾病、肾脏疾病、耳聋以及抗肿瘤方面也有突出的疗效。
上述研究表明，银杏叶具有较高的药用价值。目前银杏叶制品在国内外主要作为治疗和预防心脑血管疾病的重要药物，由于研究技术的提高，其药理作用不断被挖掘，临床应用范围也逐步扩大，中国作为银杏大国，加强银杏产业的步伐是很有必要的。在人们对于天然食品药品需求日益增加的今天，银杏叶的药物应用应当受到更多关注，正如西雅图自然产品研究咨询会的主任Brown博士说：“银杏叶提取物是真正不多的几种物超所值的良药”。

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