大黄附子细辛汤对早期糖尿病肾病微炎症状态和肾功能的影响.pdf

2023 年第 24 卷第 8 期861临床研究与经验861大黄附子细辛汤对早期糖尿病肾病微炎症状态和肾功能的影响许珈齐，游平平，柯媛媛，余凤莲，代 莲（福建省第三人民医院内分泌科，福建 福州 350108）摘要 目的：探讨大黄附子细辛汤灌肠治疗对早期糖尿病肾病（earlydiabeticnephropathy，EDN）脾肾阳虚证患者微炎症状态和肾功能的影响。方法：选取福建省第三人民医院内分泌科2021年9月2022年9月收治的68例EDN脾肾阳虚证患者，按随机数字表法分为对照组与研究组，每组各34例。对照组采用西医常规治疗，研究组在对照组基础上加用大黄附子细辛汤灌肠治疗，比较两组患者治疗前后中医证候积分（畏寒肢冷、纳差反胃、浮肿、腰腿酸软、大便溏稀、面色 白）及血清肌酐（SCr）、肿瘤坏死因子-（TNF-）、血尿素氮（BUN）、白介素-6（IL-6）、胱抑素C（CysC）、C反应蛋白（CRP）、低密度脂蛋白（LDL-C）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、三酰甘油（TG）含量的变化。结果：治疗后研究组患者血清HDL-C水平高于对照组，其他检测指标均低于对照组，各项中医证候积分低于对照组，差异均有统计学意义（P0.01）。结论：大黄附子细辛汤灌肠治疗可有效改善EDN脾肾阳虚证患者微炎症状态，纠正机体脂质代谢紊乱，促进肾代谢，改善肾功能，临床疗效确切。关键词 早期糖尿病肾病；大黄附子细辛汤；微炎症状态；肾功能中图分类号：R587.1；R289.51 文献标识码：A DOI：10.19763/ki.2096-7403.2023.08.07Effect of Dahuang Fuzi Xixin Decoction on microinflammatory state and renal function in early diabetic nephropathyXuJiaqi，YouPingping，KeYuanyuan，YuFenglian，Dailian（DepartmentofEndocrinology，TheThirdPeoplesHospitalofFujianProvince，FuzhouFujian350108）Abstract Objective：ToinvestigatetheeffectofDahuangFuziXixinDecoctionenemaonmicroinflammatorystateandrenalfunctioninpatientswithearlydiabeticnephropathy（EDN）withYangdeficiencyofspleenandkidneysyndrome.Meth-ods：Atotalof68EDNpatientswithYangdeficiencyofspleenandkidneysyndromeadmittedtotheDepartmentofEndocri-nologyofthethirdpeopleshospitaloffujianprovincefromSeptember2021toSeptember2022wereselectedanddividedintothecontrolgroupandthestudygroupaccordingtotherandomnumbertablemethod，with34casesineachgroup.Thepatientsinthecontrolgroupweretreatedwithconventionalwesternmedicine，andthepatientsinthestudygroupweretreatedwithDahuangFuziXixinDecoctionenemaonthetreatmentbasisofthecontrolgroup.TheTCMsyndromescores（intoleranceofcoldandcoldlimbs，poorappetiteandnausea，edema，lassitudeinwaistandlegs，loosestool，palecomplexion），serumcreatinine（SCr），tumornecrosisfactor-（TNF-），bloodureanitrogen（BUN），interleukin-6（IL-6）andcystatinC（Cys），C-reactiveprotein（CRP），lowdensitylipoprotein（LDL-C），totalcholesterol（TC），highdensitylipoprotein（HDL-C）andtriglyceride（TG）werecomparedbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment.Results：Aftertreatment，theserumHDL-Clevelofthestudygroupwashigherthanthatofthecontrolgroup，theotherdetectionindexeswerelowerthanthatofthecontrolgroup，andthescoresofTCMsyndromewerelowerthanthatofthecontrolgroup.Thedifferenceswerestatisticallysignificant（P0.05）。本研究经福建省第三人民医院伦理委员会审核批准。1.1.2 纳入与排除标准纳入标准：符合EDN诊断标准5；尿白蛋白排泄率（UAER）20200g/min，持续时间3个月；中医辨证分型参考中华中医药学会肾病分会于2007年制定的糖尿病肾病诊断、辨证分型及疗效评定标准6中脾肾阳虚证的辨证标准；患者意识正常，知晓本研究目的及内容，签署同意书。排除标准：伴恶性肿瘤；伴严重心、肝、肾等脏器疾病；伴泌尿系统感染或尿路结石；伴其他继发性或原发性肾病；对本研究所用药物或成分过敏。1.2 方 法1.2.1 治疗方法对照组患者采用西医常规治疗，利格列汀片（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字HJ20171166，产 品 规 格：5mg7 片）口 服，5mg/次，1次/d；缬沙坦胶囊（常州四药制药有限公司，国药准字H20010811，产品规格：40mg14粒）晨起口服，80mg/次，1次/d；贝前列素钠片（北京泰德制药股份有限公司，国药准字H20083589，产 品 规 格：40g10 片）口 服40g/次，3次/d；肾炎康复片（天津同仁堂集团股份有限公司，国药准字Z10940029，产品规格：0.3g72片）口服，5片/次，3次/d。1个疗程为28d。研究组患者在对照组治疗的基础上加用大黄附子细辛汤灌肠治疗，组方：大黄（后下）30g，附子30g，细辛10g，加水1000ml，大火煮开后转小火煎煮30min，浓煎取汁500ml，分成2袋。使用时将药液煮沸，放凉至3738，装入肠道冲洗袋，将其下方连接的一次性输液管插入肛门2030cm，打开输液阀，将药液缓慢灌入，至少保留30min。每晚1次，每次1袋（250ml），1个疗程为28d。1.2.2 观察指标1.2.2.1 实验室指标分别于治疗前及治疗第28天，采集患者晨起空腹状态肘静脉血5ml，置于分离胶真空采血管中，经离心处理（3000r/min）10min分离血清。采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血肌酐（serumcreatinine，SCr）、肿 瘤 坏 死 因 子-（tumornec-rosisfactor-，TNF-）、血尿素氮（bloodureanit-rogen，BUN）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、胱抑素C（cystatinC，CysC）水平，仪器为DG5031型酶标仪（南京华东电子集团有限公司）；采用免疫比浊法检测C反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP），仪器为F1型散射多通道免疫浊度分析仪（上海奥普生物医药有效公司）；采用甘油磷酸氧化酶法 检 测 低 密 度 脂 蛋 白（low-densitylipoprotein，LDL-C）、总胆固醇（totalcholesterol，TC）、高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平，仪器为BS-800M型全自动生化分析仪（深圳迈瑞生物医疗电子有限公司）。1.2.2.2 中医证候积分参照中药新药临床研究指导原则7，采用分级评分法对两组患者治疗前及治疗第28天的6项中医症状（畏寒肢冷、纳差反胃、浮肿、腰腿酸软、大便溏稀、面色 白）进行量化评分，按照无、轻、中、重分别计0分、1分、2分、3分。2023 年第 24 卷第 8 期863临床研究与经验8631.2.3 统计学方法采用SPSS26.0软件，符合正态分布的计量资料以均数标准差（xs）表示，行t检验；以率（%）表示计数资料，行2检验。P0.05表示差异有统计学意义。2 结 果2.1 两组EDN患者治疗前后炎症因子水平比较与治疗前比较，治疗后两组患者血清CRP、IL-6、TNF-水平均降低，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后，研究组患者血清CRP、IL-6、TNF-水平低于对照组，差异有统计学意义（P0.01）。结果见表1。2.2 两组EDN患者治疗前后肾功能指标比较与 治 疗 前 比 较，治 疗 后 两 组 患 者 血 清BUN、Scr、CysC水平均降低，差异有统计学意义（P0.05）。治 疗 后，研 究 组 患 者 血 清BUN、Scr、CysC水平低于对照组，差异有统计学意义（P0.01）。结果见表2。2.3 两组EDN患者治疗前后血脂水平比较与治疗前比较，治疗后两组患者血清TG、TC、LDL-C水平降低，血清HDL-C水平升高，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后，研究组患者血清TG、TC、LDL-C水平低于对照组，血清HDL-C水平高于对照组，差异有统计学意义（P0.01）。结果见表3。2.4 两组EDN患者治疗前后中医证候积分比较与治疗前比较，治疗后两组患者各项中医证候积分降低，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后，研究组患者各项中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）。结果见表4。3 讨 论DN患者普遍存在微炎症状态，机体长期处于高血糖状态，血管内炎症细胞增加，随血液循环到达肾脏，导致血管内皮功能障碍，肾小球滤过率降低，各种代谢毒素在机体蓄积，机体氧化应激反应增强。DN患者氧化产物水平升高，激活血液中单核细胞及中性粒细胞，活化补体系统，刺激炎症因子不断分泌，使机体持续存在微炎症状态。这种缓慢、持久、轻微的炎症状态，作用于DN患者，加重肾脏损害，加速DN病情进展，引发多种并发症。因此，在发病早期治疗DN，对延缓病情进展、改善预后意义深刻。利格列汀是一种二肽基肽酶-4（dipeptidylpeptidase-4，DPP-4）抑 制 剂，可 与DPP-4 可 逆表 1 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后炎症因子水平比较（xs）组别例数CRP（mg/ml）IL-6（pg/ml）TNF-（pg/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3495.916.2887.245.761）7.731.176.641.221）11.431.457.461.071）研究组3496.236.4779.454.391）7.851.325.271.061）11.301.386.240.851）t 值0.2076.2720.3974.9430.3795.206P 值0.8370.0010.6930.0010.7060.001注：与本组治疗前比较，1）P0.05表 2 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后肾功能指标比较（xs）组别例数BUN（nmol/L）Scr（mol/L）CysC（mg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组3416.812.3512.581.721）285.8126.79175.5422.371）4.071.082.530.841）研究组3417.062.298.131.041）284.7024.37132.0317.231）4.021.121.470.471）t 值0.45312.9090.1798.9850.1876.421P 值0.6520.0010.8590.0010.8520.001注：与本组治疗前比较，1）P0.05表 3 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后血脂水平比较（mmol/L，xs）组别例数TGTCLDL-CHDL-C治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组343.410.461.750.331）6.731.545.680.871）3.620.702.830.541）0.910.151.390.191）研究组343.480.411.130.201）6.671.605.030.531）3.690.742.070.371）0.940.121.740.231）t 值0.6629.3690.1583.720.4016.770.9116.841P 值0.510.0010.8750.0010.690.0010.3660.001注：与本组治疗前比较，1）P0.052023 Vol.24 No.8864临床研究与经验864性结合，减少胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的分解，促使胰岛素分泌增多，从而发挥降血糖作用。缬沙坦是血管紧张素II（AngII）受体阻滞剂，具有肾保护作用，能够控制肾小球动脉血管以降低肾小球压，减少蛋白质滤过，减少蛋白尿产生，延缓肾小球硬化，增强肾功能8。贝前列素钠是类前列腺环素制剂，可抗血小板，促进血管舒张，抑制高炎症状态对机体损害，阻止肾小球纤维化进程，延缓肾功能恶化。肾炎康复片常被用于DN治疗中，能够抑制蛋白丢失，降低毛细血管通透性，利水消肿，改善患者肾功能。DN属于中医学“水肿”“肾劳”“尿浊”等范畴，消渴久治不愈，脾虚中枢不运，清不升、浊不降，气机逆乱，引起气血阴阳失和、脏腑功能衰败而发病，病机为本虚标实。脾肾阳虚是EDN的主要证型之一9，以湿、瘀、浊、毒等实邪为标，以脾肾阴阳虚损为本，治疗应从本虚标实的基本病机着手，以活血通络、健脾益肾温阳、通腑泄浊排毒为治疗原则，扶正祛邪、标本兼治10。大黄附子细辛汤出自金匮要略，以大黄为君药，泻热通便、利湿退黄；以附子为臣药，温补脾肾；细辛利水行湿、解表散寒。全方发挥泄浊排毒、温补脾肾之功效11。灌肠疗法应用最早可追溯至伤寒论，“阳明病，自汗出，若发汗，小便自利者，此为津液内竭，虽硬不可攻下之，当须自欲大便，宜蜜煎导而通之。若土瓜根及大猪胆汁，皆可为导”，蜜煎导或用土瓜根、大猪胆汁，可导大便而出。灌肠疗法可通过直肠、结肠给药，发挥肠道透析、局部用药及全身治疗的作用，具有操作简单、安全可靠、经济实惠、疗效迅速、吸收完全、生物利用度高等优点12。杜江等13研究表明，慢性肾衰竭脾肾气虚证患者经大黄附子细辛汤治疗，畏寒肢冷、纳差反胃、腰腿酸软、大便稀溏、面色 白、浮肿症状积分下降。本研究结果表明，治疗后研究组畏寒肢冷、纳差反胃、腰腿酸软、大便溏稀、面色白、浮肿症状积分均低于对照组，与杜江等研究结果相似。治疗后中医证候积分降低，说明大黄附子细辛汤灌肠治疗可有效缓解EDN（脾肾阳虚证）患者的临床症状，分析原因可能是大黄附子细辛汤恰对EDN患者体内瘀血浊毒蓄积、脾肾两虚的病机特点，大黄可通腑降浊、祛瘀生新，附子可温补脾肾、温里散寒，细辛辛温宣通、开窍祛邪，该方寒温并用，攻补兼施，健脾则运化得复，益肾则精元得固，活血泄浊，清浊分、雾霾散、阴阳和，则邪实可去。通过肠道给药，药物被肠黏膜吸收直接进入体循环，提高药物生物利用率，明显增强疗效14。微炎症状态是DN发病的关键因素之一，CRP、IL-6、TNF-均是具有较高敏感性及特异性的炎症指标，随着炎症因子蓄积增加，DN病情进展，患者的肾功能持续恶化15。刘鹏等16研究显示，经大剂量大黄附子细辛汤治疗，慢性肾功能衰竭脾肾阳虚证患者血清IL-6、TNF-a、CRP水平分别从（7.631.01）pg/ml、（10.912.41）pg/ml、（89.838.51）mg/ml 下 降 至（5.320.34）pg/ml、（6.431.08）pg/ml、（84.329.35）mg/ml。本 研 究结果显示，治疗后研究组患者血清CRP、IL-6、TNF-水平明显低于对照组，与刘鹏等的观察指标及研究结果相似。经大黄附子细辛汤灌肠治疗后患者CRP、IL-6、TNF-水平呈下降趋势，表 4 两组早期糖尿病肾病患者治疗前后中医证候积分比较（分，xs）组别例数畏寒肢冷纳差反胃腰腿酸软治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组342.080.311.600.231）2.100.191.680.141）2.240.271.580.321）研究组342.130.271.090.161）2.150.211.020.171）2.190.211.030.241）t 值0.70910.6141.02917.4740.8528.018P 值0.4810.0010.3070.0010.3970.001组别例数大便溏稀面色 白浮肿治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组342.110.181.540.161）2.190.171.590.121）2.150.251.560.201）研究组342.130.241.050.191）2.150.221.070.161）2.100.281.040.251）t 值0.38911.5030.83915.160.7769.471P 值0.6990.0010.4050.0010.440.001注：与本组治疗前比较，1）P0.052023 年第 24 卷第 8 期865临床研究与经验865分析原因可能是大黄通过抑制花生四烯酸代谢发挥抗炎作用；附子中含有的乌头碱等成分具有较强的抗炎活性，可发挥显著的抗炎作用；细辛具有较强的清除超氧自由基的能力，并可抑制炎症介质释放，从而减轻机体炎症反应。血脂代谢异常参与了微炎症状态的发生，可能是EDN患者微炎症状态的原因之一。本研究结果发现，治疗后研究组患者血脂水平优于对照组，提示大黄附子细辛汤灌肠能够调节机体血脂代谢，降低机体血脂水平，关于其调节血脂代谢的机制尚未完全明晰，还需进一步研究证实。刘双霞等17采用中药肾衰灌肠液直肠滴入治疗慢性肾功能衰竭患者，Scr、BUN水平分别从（316.1754.78）mol/L、（11.273.45）mmol/L下降至（270.1433.28）mol/L、（9.971.38）mmol/L。本研究结果发现，治疗后研究组患者血清BUN、Scr、CysC水平低于对照组，与刘双霞等的研究指标及结果相似，治疗后肾功能指标均有所改善。现代药理学研究表明，大黄可降低肠道内毒素吸收率，抑制肾小球系膜及间质异常增生与堆积，改善肾组织高代谢状态，延缓肾小球硬化进程，减轻肾间质纤维化，从而改善患者肾功能14。综上所述，大黄附子细辛汤灌肠治疗可有效改善EDN（脾肾阳虚证）患者微炎症状态，纠正机体脂质代谢紊乱，促进肾代谢，改善肾功能，临床疗效确切。参考文献1 徐欢，王伟铭.延缓糖尿病肾病进展的措施J.上海医学，2020，43（9）：575-580.2 王莹，周静威，王珍，等.糖尿病肾病中西医治疗进展J.中国全科医学，2022，25（12）：1411-1417.3 张阳，朱勤，陈洪宇.糖尿病肾病氧化炎症发生机制及中医药治疗研究进展J.中国中西医结合肾病杂志，2022，23（6）：559-562.4 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