从情志探讨四逆散对肝癌的治疗.pdf

2023 第二十五卷 第五期 Vol.25 No.5 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 从情志探讨四逆散对肝癌的治疗毛渴欣1，胡玉星1，梅巳2，田雪飞3，4，5（1.湖南中医药大学第一附属医院 长沙 410007；2.湖南中医药大学医学院生理教研室 长沙 410208；3.湖南中医药大学中西医结合学院 长沙 410208；4.湖南中医药大学中医方证与转化湖南省重点实验室 长沙 410208；5.湖南省高校中医肿瘤学重点实验室 长沙 410208）摘要：原发性肝癌是一种发病率高、死亡率高的恶性肿瘤，中医药具有延缓病情进展、改善肿瘤预后等优势。中医认为，情志与肝脏的生理病理改变密切相关。肝癌属心身疾病，探讨异常情志可通过直接损伤肝脏、影响气血运行、破坏阴阳平衡3个途径，影响肝癌的发生发展，而肝癌的发生发展亦可加重情志失衡。据此，提出了“调节情志”的肝癌治疗方法。并解析四逆散通过调肝理气助疏泄、和血柔肝荣肝阴、和谐阴阳扶正气3个方面，发挥调节情志疗肝癌的作用，为临床运用四逆散调节情志治疗肝癌提供理论基础。关键词：情志 肝癌 四逆散 心身疾病doi:10.11842/wst.20220830005 中图分类号:R735.7 文献标识码:A原发性肝癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤，发病率逐年上升。2020年全球最新癌症负担数据中1，肝癌的全球发病率占第5，死亡率排第3，在我国高居癌症死亡率第2位。随着社会的发展，传统生物医学模式已逐渐转变为生物-心理-社会模式2。行为医学研究发现，负面心理因素（如抑郁、紧张、焦虑等）与部分肿瘤特别是肝癌的发生，存在着密切的关系3。延续了上千年的中医学，始终贯彻着形神统一的思想，对肝癌起病及治疗中情志所居之重要地位有更深刻的见解。现代心身医学表明4，心理因素在肿瘤形成与发展阶段起着重要作用，且在肿瘤发生后产生一系列心身症状，影响肿瘤的临床治疗效果。本文阐述了情志对肝癌发生发展的重要影响，建议将调情理志之法纳入肝癌治则中，解析了经方四逆散通过调节情志在肝癌治疗中发挥的重要作用，为临床从情志论治肝癌提供理论基础。1 情志之内涵“情志”一词首见于张景岳 类经情志九气，是指人在接触、认识客观事物的时候，以及人体本能的需要，对事物表达一定的态度，产生如喜悦、伤感、愤怒等内在体验，其内在体验称为情志5。中医典籍上常分开论述，称为“七情”、“五志”，但二者本质相同。七情首见于 三因极一病证方论三因论，“七情，人之常性，动之则先自脏腑郁发，外形于肢体”。“五志”得于 素问阴阳应象大论，“肝在志为怒”，“心在志为喜”，“脾在志为思”，“肺在志为忧”，“肾在志为恐”，五脏对应的“怒喜思悲恐”统称为“五志”。素问 阴阳应象大论 云“人有五脏化五气，以生喜怒悲忧恐”，进一步阐述了“五志”与“五脏”之间的生理关系。现代研究也表明，暴怒、抑郁、焦虑等消极情绪可加重心血管疾病及其死亡率6；已有研究论证了积极情绪可抑制肿瘤侵袭，消极情绪促进肿瘤发展7。由此可知，情志与脏腑关系密切，是人体患病的重要内因。2 异常情志与肝癌的关系 情志受肝脏调畅，与肝癌的发生发展密切相关。收稿日期：2022-08-30 修回日期：2022-11-04 国家自然科学基金委员会面上项目（82074450）：基于瘀、毒病机探讨西黄丸靶向AR/mTOR信号轴重塑前列腺癌血管形态正常化的机制研究，负责人：田雪飞；湖南中医药大学中药粉体与创新药物研究开放基金（21PTKF1014）：四逆散经肠道菌群恢复正常肠-肝-脑轴功能抑制肝癌的机制研究，负责人：梅巳；湖南省教育厅科学研究优秀青年项目（21B0374）：四逆散通过调节肠道菌群改善肠-肝-脑轴功能抑制肝癌的机制研究，负责人：梅巳。通讯作者：田雪飞，教授，博士研究生导师，主要研究方向：恶性肿瘤的中西医结合防治研究。1548 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化调神治癌情志作为人体应对外界刺激而情绪变化的体现，多属正常生理活动范畴。但当情志表达异常，超过了机体承受的范围后，往往和许多疾病，特别是肿瘤息息相关。譬如陈无择在 三因方 中探究“五积”强调：“皆聚结痞块，随所生所成之日，分推而究之，皆喜怒忧思”，佐证了情志在肿瘤致病过程中的重要作用。现代研究证实了不良情绪与肿瘤疾病之间的密切关系8。故肝癌治疗须以“调畅情志”作为根本原则之一。2.1情志致癌直伤肝脏虽五志由五脏之精气化生，然形神一体，神之过妄必将影响形之所充。如 灵枢 百病始生 所云：“喜怒不节则伤脏，脏伤则病起于阴也。”由此可窥情志之多扰五脏；虽内经提出“怒伤肝”仅述过怒而伤肝，但往往其情志非单一出现，而多错综夹杂；景岳全书中就多种情志共同致病进行探讨并提出致病首先伤肝胆二经，“或恚怒忧思，气逆于肝胆二经。”乔明琦等9通过大样本临床流行病学的调查，已论证“多情交织共同致病首先伤肝”之假说。故情志异常直损脏气，使之肝气虚衰，气虚则邪凑，故而易致肝虚于内而毒邪积于肝，久则生异，其瘤乃成。若其情志不得调节，肿瘤不得安治，肝气益虚，肝癌不断进展，甚至转移。由此可得，肝癌的发生形成及进展与情志影响密不可分，情志过极在肝癌的形成、预后转归中起到了重要的促进作用。现代研究发现，不良情绪与肝癌的发生成正相关10，可促进肿瘤进展11。据研究报道，焦虑与肝癌的不良预后密切相关12。有研究表明抑郁可能通过影响 HSP90AA1/HSPA8 基因表达促进肝癌复发13。2.2情志致癌重在气血肝疏泄气机，调畅情志。情志致肝癌重在对气机的影响，素问六微旨大论 提到“出入废则神机化灭，升降息则气立孤危”，由此可知气机正常运转对人之生命活动起着不可忽视的作用。“余知百病生于气也。怒则气上，喜则气缓，悲则气消，恐则气下，惊则气乱，思则气结”。素问举痛论 列举了不同情志对气机影响极为重大，且各不相同，阐述了异常情志可通过调节气机而影响脏腑正常生理功能。肝为调节气机的重要脏腑，而情志多影响气机，使得升降出入失调。情志失常通过对气机影响而反作用于肝脏疏泄功能，使其难以正常运行。情志异常亦影响营血之运行及化生。当情志异常，气机不畅，“气为血之帅”，助血周行之功得以减弱甚则消失，则血难流行；疏泄失司，脾胃升降失常，运化水谷精微失职，气血生化不足，气虚无力推动血运，则血行更滞，而新血化生不足。素问注证发微 灵兰秘典论 论述道“心者，神明从此出焉。”情志从心而发，故情志失常心必受其害。心主血脉，必影响心之生血、行血，故易瘀血内停，新血难生。加之因心生血、脾胃血之生化受碍，血少则难以滋养肝脏。肝体阴而用阳，虽为“刚脏”，也需“肝血”的濡养才能发挥正常的疏泄功能。“气行则布津”，其津液疏布亦受肝之疏泄调控。若津液疏布失常则水饮易聚，久之痰浊内成。肝失血养，肝之脏气虚，致瘀血痰浊更易积于所虚之肝脏。肝主疏泄，调畅情志，疏泄气津血。因此情志异常，可致肝失疏泄，气机不调，血行不畅，阴阳失衡，从虚衰于内，邪毒亦攻，易化积成瘤，最终致使肝癌发生、发展。2.3情志致癌关乎阴阳素问阴阳应象大论 所道：“暴怒伤阴，暴喜伤阳。”提示过极之情志往往影响阴阳之平衡。又 灵枢 口问 进一步论述到：“惊卒恐则血气分离，阴阳破散，乃失其常。”当阴阳谐和失常后，“阴阳离决，精气乃绝”，则疾病自生。肝其脏，体阴而用阳，为五脏中阴阳最为协调之属。当情志过极，阴阳失衡，因肝之特性，而对肝脏之损伤最为显著。情志失调，影响肝之阳气升降，肝之阴血运行。气血不谐和运行，则气不升降易郁化热，血不周流易积生寒。故情志过极，阴阳失衡，其肝之阳气郁而热成，日久热则炼津为痰，痰浊自成；肝之阴血凝而瘀生，瘀血内结。寒热者，阴阳之征兆也，寒热之邪胶结则其阴阳难统。情志日久不畅，阴阳长此失调，易使得肝癌所生，不断进展，甚则转移。2.4肝癌发展影响情志在 素问灵兰秘典论 中，称肝为“将军之官，谋虑出焉”，揭示了肝在正常情志产生中的重要作用。灵枢本神 论为“所以任物者谓之心”，视心为情志活动的起点。“心藏神”，“肝藏魂”，五脏之中与情志关系首为心、肝。但“心藏神”机能发挥主要受肝主疏泄影响，木火两脏母子相生，共调情志，其活动由心统领，肝所调控。因此肝疏泄功能正常，情志才可无妄自安。清代 柳州医话 论述有“七情之病，必由肝起”，进一步说明了肝在异常情志起病过程中起到主导作用。医宗金鉴 论述肿瘤之发病明确提出“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”。当肝癌发生后，肝1549 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第五期 Vol.25 No.5 脏气血必存在一定程度的虚损，其疏泄功能受损，亦对情志的调畅功能造成影响。疏泄太过则肝气亦随着上亢，易致愤怒、暴躁；疏泄不及则肝气无所运，易致抑郁、思忧。程金来等14通过研究证实因肝癌而并发抑郁症的概率高达76.47%。上述异常情志又进一步影响脏腑、气机、阴阳，使得疾病更为进展、难愈。肝癌因其致病范围多影响正常肝脏功能，若肝癌发生，必损其功，害其能，而致肝癌进一步发展。甚则转移他脏，使得五脏失和，戕害正气，大大影响患者生活质量，缩短生存期。3 运用四逆散“调情志”治疗肝癌 四逆散其方出自 伤寒论 第318条，其原文为“少阴病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”，组成为柴胡、芍药、枳实、甘草四药各等分。四逆散之四肢不温为阳气内郁，肢末不得温煦而逆冷，非四逆汤阳虚阴盛之肘膝之上仍寒凉不温。济生方 道肿瘤之成因“有如忧、思、喜、怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏，逆于四肢，传克不行，乃留结而为五积”，情志过极除了损伤五脏，亦致使气不达四肢，留结于五脏而化为五积。此成因恰合四逆散之病机，故以四逆散调畅情志，疏利气机，形神合治，平衡阴阳，运用于肝脏肿瘤之治疗实为妙方。现代多位医家，多运用四逆散经方加减调理情志治疗肝癌15-17，且疗效皆显著。同时现代研究已证实四逆散具有抗抑郁样作用18，后进一步探究四逆散可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）、受体型酪氨酸激酶 B（TrKB）的表达起到抗抑郁样作用19。四逆散已被证实可抑制HepG2细胞增殖，并通过线粒体途径诱导肝癌细胞凋亡20。3.1调肝理气助疏泄，以畅情志四逆散其方，组成仅柴胡、芍药、枳实、甘草四药，药简而力专。后世誉之为“解郁诸方之祖”。其中柴胡归于肝、胆二经，味苦性微寒，然轻清升散，擅疏达走窜，属阴中之阳。本草纲目 对其批语“乃手足厥阴，少阳必用之药。”后世将其视为四逆散之君药。围绕柴胡之主效，与芍药配伍，疏肝之功更显；与枳实配伍，理气之效更著。在四逆散中，柴胡与芍药相配伍，共入肝经，芍药之味苦，苦凉下泄。肝体阴用阳，肝之肿瘤形成后，清阳不生，阴中浊邪阻扰，故以柴胡芍药配伍，柴胡升肝清阳，芍药泄浊阴，以和厥阴枢机，肝疏泄之功愈。且柴胡主升主散，意在升其清气；枳实取其行气散结之效，主在降其郁气，使得内结滞气得解。升降配伍，相互制衡，而不至升发或降泄过妄，加重病情。柴胡主入肝，枳实主入脾胃，皆为调节气机之重要脏腑，肝气与脾胃之气得以调畅，则气机自复。肝疏泄之功主要因肝对气机之调节而显，疏泄之功亦得复，调畅情志之效自成。雒明池等21通过现代研究证明了基于柴胡-白芍药配伍，可通过环磷酸腺苷（cAMP）-磷酸化环磷腺苷（CREB）-BDNF通路起到明显的抗抑郁作用。于春泉等22进一步验证了柴胡-芍药药对，及柴胡、白芍单药均有明显抗抑郁功效，且以高剂量柴胡-白芍药更为显著。已有研究表明抑郁等不良情志会加速肝癌进展和复发23，且研究证实抑郁情绪可通过糖皮质激素介导的肿瘤浸润性NK细胞PD-1表达上调促进肝癌进展11。故四逆散通过调畅情志，可降低肝癌复发概率，延缓进展。肝癌患者因其肝脏受瘤侵袭最重，故肝疏泄功能必受所碍，少阴枢机难以正常运转。以四逆散升降共济，气机自安，疏泄自和。情志得调，无异常情志以损肝，肝不受其所伤，则肝癌患者正气得复；情志得调，气机无碍，疏泄亦愈，肝癌之结气散，痰浊开，瘀血下，其瘤亦消。3.2和血柔肝荣肝阴，而养精神肝体阴用阳，主藏血，其生理功能均赖肝血之润泽。肝癌产生时，异常情志既可影响血之运转导致瘀血内停，也可影响脾胃气血生化，致使新血不生。瘀血与多种异常情志密切相关24。四逆散以柴胡与芍药为主要配伍，虽同入肝经，柴胡主气，芍药擅血，二者同用，气血并调。柴胡疏利与芍药敛泄相佐，疏则肝气行，敛则肝血守，互为所用，则疏肝不伤阴血，敛肝不郁气机。其柴胡行气，芍药化瘀，气行则血行，久积之瘀血散后随气所动，则瘀血除，情志和。肝癌出现后，其患者多出现脾胃不和等消化道症状，如纳差、恶心欲呕、痞满不适等，皆应肝木乘脾土而致。其饮食不和，常产生抑郁、悲伤甚至厌世等情绪。四逆散中将芍药与枳实同用，芍药可入肝经，长于柔肝养血；枳实入于脾胃二经，长于行气化滞，消痞除满。两者相伍，枳实行于脾，行气开郁，化滞以消痞；芍药归于肝，益肝脏之阴，制肝气之横逆。木不乘土，土木谐和，脾胃生化气血之功得以来复，新血有源1550 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 世界科学技术-中医药现代化调神治癌滋养肝脏。已有研究证实四逆散可通过保护胃肠黏膜，调节胃肠激素，恢复肝胆疏泄及脾胃升降25。肝癌患者多伴肝区疼痛难忍，其疼痛甚多致烦躁、焦虑甚至愤怒等异常情志。中医认为肝癌致使肝之筋脉失养，筋脉失养而挛急疼痛。四逆散中含缓急止痛名方芍药甘草汤，正对其证。芍药酸而甘草味甘，酸甘化阴，以加强芍药柔肝之功；甘草缓急，故疼痛减；最终致情志无异。现代研究证实，芍药甘草汤镇痛作用广泛，可通过一氧化氮（NO）、前列腺素 E2（PGE2）和超氧化物歧化酶（SOD）对中枢和外周神经末梢疼痛起效26。灵枢 平人绝谷 曰：“血脉和则精神乃居”，血为情志之物质基础，血脉和则神志可得化生濡养。四逆散和血，化瘀养血，柔肝荣肝，故而使得肝癌患者之血脉得和，诸症渐减，则精神得养而安和无恙。3.3和谐阴阳扶正气，则精神治“阴在内，阳之守也；阳在外，阴之使也”，四逆散名含四逆，观其组成，无温阳药，故其病机在于少阴阳郁于内，致四末阴寒在外，为阴阳分离不和之象。仲景方以四逆散，意在调其内郁阳气，使得阴阳平衡，诸症自除。肝其特性体阴用阳，更须阴阳和谐才可维持其生理功能。若肝癌发生，则易致其阴阳失衡，百病丛生。四逆散其中柴胡、枳实行肝阳气，芍药、甘草养肝阴血，虽药简，但可覆盖阴阳气血，四药共用，阴阳得调，谐和与共。又四逆散内药物配伍巧妙，疏肝理气，和血柔肝，使得肝癌患者肝之功能疏泄得复，肝之营养阴血得荣，正气得养。运用四逆散令肝癌患者“阴平阳秘”，故其精神乃治。4 调理情志治疗肝癌临床医案举隅 患者谷某，男，54岁。2021年12月12日首诊。原发性肝癌半年余，肝S8占位介入术后1月后复发。于2021年12月04日再次行TACE术。2021年12月03日上腹部CT示肝S8肿瘤病灶大小57 mm37 mm，边缘可见9 mm结节状类似灶。现症见：肝区疼痛，多为隐痛，口中稍苦不干。紧张忧虑，平素易纠结多思。大便正常，小便频数，起夜3-4次，短少，小便色黄。食欲不佳，心下稍痛。身不恶寒，稍恶风。夜间盗汗。舌淡，苔薄白，舌下络脉迂曲伴有瘀血瘀斑，脉弦稍涩。中医诊断：肝癌（肝郁脾虚血瘀证），西医诊断：原发性肝癌。拟疏肝养血，健脾益气，活血化瘀。处方：四逆散合黄芪建中汤合四苓散加减。药物：柴胡6 g，赤芍10 g，白芍20 g，枳实6 g，炙甘草6 g，旋覆花10 g，茜草6个，黄芪20 g，桂枝10 g，茯苓20 g，泽泻10 g，炒白术20 g，鳖甲 20 g，水蛭 3 g，黑顺片 20 g，阿胶 6 g，大枣6 g，人参 20 g，生姜 2 片，共 20 剂。水煎早晚分次温服。加以言语开导患者，嘱咐家属注重调畅患者情志。患者服药20剂后前来复诊，上腹部CT复查示：对比12月03日老片，肝S8介入术后原肿瘤病灶较前缩小，大小为46 mm33 mm（原为57 mm37 mm），未见明显活性，增强未见明显强化，其边缘结节状类似灶较前未见，未见其余新发灶。现症见：已无明显腹痛。食欲佳。纠结郁闷之况较前改善，心情稍有平复，偶伴失眠，易醒。夜尿较前减少，1-2次/夜。大便质偏稀。舌淡嫩质润，舌下瘀斑较前减少。脉弦稍涩。仍以原方加减：柴胡6 g，白芍20 g，枳实6 g，炙甘草6 g，黄连3 g，干姜6 g，桂枝6 g，鳖甲20 g，厚朴10 g，黑顺片20 g，当归6 g，生牡蛎20 g，大枣6 g，茵陈10 g，水蛭3 g，桃仁6 g，土鳖虫3 g，阿胶6 g，壁虎10 g，人参20 g，共14剂。后三、四诊共用28剂，肝区肿瘤未再进展，肝区无疼痛不适，食寐均佳，患者心情得畅，病情稳定，守方须服。半年内多次随访，患者均诉无特殊不适，情绪平稳，一改以往抑郁之象，纳寐可，二便调。按语：本案患者因原发性肝癌介入术后复发，再次行介入术后。患者就诊时忧虑不安，恐介入术无明显疗效。结合其病史、临床症状、舌脉象，辨证其病机为肝郁脾虚，血瘀内结。依据四逆散调节情志理论，予以患者以四逆散为主方疏肝理气，和血化瘀，调其情志，加以黄芪建中汤益其中气，培土健脾；再佐以四苓散泻其内停水饮痰浊，从滞气、瘀血、痰浊三方面解其所苦。故二诊时患者诸症均明显好转，疼痛自除，胃气得复，水饮自散，膀胱得利，情志得安，已无明显忧虑。其肿瘤亦明显缩小。本病治以四逆散为主方，从“调情志”养肝和阴阳入手，结合多种兼夹治疗，随证加减，形神同调。5 结语 原发性肝癌因其高发病率、高死亡率严重影响了患者的身心健康，也极大地加重了家庭、社会的各类负担，从而演变为亟待解决的全球性公共健康问题。通过理论思考和临床总结，提出从情志论治肝癌观1551 Modernization of Traditional Chinese Medicine and Materia Medica-World Science and Technology 2023 第二十五卷 第五期 Vol.25 No.5 点，重视情志在肝癌发生发展中所起作用。基于此肝癌治疗须将调畅情志作为原则之一，本文将四逆散作为从情志治疗肝癌主方，阐述其通过疏肝理气助疏泄、和血柔肝荣肝阴、和谐阴阳扶正气而调畅情志，安定精神之机理治疗肝癌。综上所述，通过分析情志与肝癌发生发展的关系及临床诊疗的归纳总结，为运用四逆散从情志治疗肝癌提供了理论基础。但本文仅通过理论从情志方面探讨四逆散对肝癌治疗的作用，其临床价值有待进一步多中心、大样本、多层次的随机对照研究及相关实验验证。参考文献 21Sung H,Ferlay J,Siegel R L,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.CA Cancer J 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of Chinese Medicine,Changsha 410208,China；5.Hunan Province University Key Laboratory of Oncology of Tradional Chinese Medicine,Changsha 410208,China)Abstract:Primary liver cancer is a malignant tumor with high morbidity and mortality.Traditional Chinese medicine(TCM)has the advantages of delaying the progression of the disease and improving the prognosis of the tumor.TCM believes that emotion is closely related to the physiological and pathological changes of the liver.Liver cancer is a psychosomatic disease,it is discussed that abnormal emotions can affect the occurrence and development of liver cancer by directly injuring the liver,affecting the circulation of qi and blood,and destroying yin-yang balance,and the occurrence and development of liver cancer can also aggravate emotional imbalance.Based on this,further proposed emotional regulation treatment of liver cancer.And by summarizing clinical experience,analyzing the classic prescription Sini San,and expounding its three aspects:soothing the liver and regulating qi to help free coursing,harmonizing the blood and emolliating the liver and enriching the liver yin,and harmonizing the yin and yang to reinforce the healthy qi.The use of Sini Powder to regulate emotion in the treatment of liver cancer provides a theoretical basis.Keywords:Emotions,Liver cancer,Sini san,Psychosomatic disease（责任编辑：李青）1553