27.呼吸系统药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,呼吸系统药物,DRUGS FOR RESPIRATORY DISORDERS,学习目标,1.,熟悉镇咳药的药理作用及适应症。,2.,熟悉祛痰药的作用机制及临床应用。,3.,掌握各类平喘药的作用环节、作用特点及主要不良反应。,咳、痰、喘,是呼吸系统疾病的典型症状,病死率城市占,第三位,，农村为,首位,治疗药物包括两方面,1,、对因：抗菌药、真菌、病毒、,TB,、,寄生虫、抗肿瘤药等,2,、对症：消除或缓解呼吸道症状。,平喘、镇咳、祛痰,平 喘 药,Antiasthmatic,Drugs,哮喘是一种以,呼吸道炎症,和,呼吸道高反应性,为特征的疾病。,全球约,1.6,亿患者，半数在,12,岁前发病，,20%,有家族史。,主要由免疫或非免疫刺激所致。,表现：,发作性,持续性,喘息,免疫反应 非免疫性刺激,激活气道内炎症细胞,炎性介质释放,PG,、,LT,、,PAF,、氧自由基,气道上皮损伤,平滑肌痉挛,血管通透性,粘液分泌,神经释放,P,物质、神经激肽,AB,气管口径 气道反应性,呼吸困难,病理表现,炎症细胞浸润,粘膜下组织水肿，血管通透性增加，腺体分泌亢进，平滑肌增生，上皮脱落，气道反应性亢进等。,凡能缓解支气管哮喘或喘息性支气管哮喘症状的药物称平喘药。,治疗目的：,消除病因，控制急性发作，巩固疗效，改善肺功能，防止复发，提高病人的生活质量。,从两方面入手：,1,、应用激素及抗炎药物控制炎症。,2,、抗过敏平喘，预防哮喘发作。,分 类,:,1,、抗炎平喘药：,糖皮质激素类药；,2,、抗过敏平喘药：,肥大细胞膜稳定药；,3,、支气管扩张药：,（,1,）,受体激动药；,（,2,）茶碱类；,（,3,）抗胆碱药；,抗 炎 平 喘 药,糖皮质激素类药物,具有强大的抗炎、抗免疫作用，但副作用多且重。,局部应用：吸入式给药,目前作为抗哮喘的第一线药。,重症者不能控制时需全身给药。,1.,长期应用时：,1),医源性皮质功能亢进症：,(,库欣综合征,),2),诱发或加重感染：,3),诱发或加重溃疡：,4),诱发或加重高血压,5),诱发或加重糖尿病,6),诱发或加重精神病,2.,停药反应：,1),医源性肾上腺皮质功能不全,2),反跳现象,不良反应,一进一退五诱发,禁忌症：,活动性溃疡，胃肠吻合术后，角膜溃疡，高血压、糖尿病、孕妇、精神病、癫痫病、创伤修复期、骨折、皮质功能亢进症，抗菌药不能控制的感染等。,倍氯米松,（,Beclomethasone,dipropionate,）,特点：,局部抗炎作用为地塞米松的数百倍；,全身作用轻微；,对下丘脑,垂体,皮质轴无抑制。,药理作用机制：,1,、抑制多种参与哮喘发病的炎症及免疫细胞：,抑制巨噬,C.N.T,淋巴,C,及肺巨噬,C,的功能；,肺肥大,C,数量E,粒,C,在支气管的聚集和介质释放；,上皮中树突状,C,数量；,抑制炎症,C,与内皮,C,的相互作用，血管通,透性；,免疫球蛋白的产生。,2,、抑制细胞因子与炎症介质的产生：,抑制多种细胞因子、趋化因子、粘附分子的产生；,诱导生成抑制性蛋白脂皮素抑制磷脂酶,A,2,的活性抑制炎症介质的产生,稳定溶酶体膜抑制蛋白水解膜的释放,。,3,、抑制气道高反应性,患者对抗原、胆碱受体激动药、,SO,2,、冷空气的吸有利于上皮修复。,4,、支气管及血管平滑肌对儿茶酚的敏感性,有利于支气管扩张和血管收缩缓解支气管痉挛和粘膜 肿 胀。,作用机制：,GCS+GR,复合物核内调节炎症相关基因转录,抑制某些炎症相关蛋白（细胞因子类、,NO,合酶、磷脂酶,A2,、环氧合酶）的表达；,促进某些抗炎症蛋白（酯皮素、,2,受体、血管皮素（,vosocortin,）等）的表达抗炎作用。,临床应用：,*主要用于 支气管扩张药不能有效控制的,慢性哮喘病人；,*急性患者无效；用药,10,天后才达高峰，慢。,*不宜用于哮喘持续状态；,不良反应：,1,、局部反应：,口腔念珠菌感染,声嘶，,药后及时漱口,2,、全身反应：,一般治疗无影响；,长期大剂量（,0.8mg/,日）时可抑制皮质轴。,其它吸入用激素：,布地奈德,budesonide,同倍氯米松，生物利用度,约,11%,，也可用于过敏性,鼻炎。,曲安奈德,triamcinolone,acetonide,丙酸氟替卡松,fluticasone,propionate,氟尼缩松,f,lunisolide,抗过敏平喘药,肥大细胞膜稳定药,:,具有膜稳定作用，抑制过敏介质释放。如,色甘酸钠,H,1,受体阻断药：,酮替芬,抗白三烯药：,半胱氨酰白三烯,1,、抑制抗原引起的肺肥大细胞释放炎症介质：,促进肥大,C,膜,Ca,2+,通道关闭,Ca,2+,内流受阻阻止肥大细胞脱颗粒。,2,、抑制呼吸道神经原性炎症：,SO,2,、缓激肽、冷空气、甲苯二乙氰酸盐等,3,、呼吸道高反应性,色甘酸钠,disodium,cromoglycate,药理作用：,体内过程：,极性高，口服吸收仅1%,。,T1/2,短,34,吸入 肺吸收,510%,临床应用：,对已发作的哮喘无效，只用于外源性哮喘的预防,预防运动性哮喘,过敏性鼻炎，溃疡性结肠炎，直肠炎。,不良反应：,呛咳、气急，甚至诱发哮喘，加少量异丙肾上腺素预防。,其它抗过敏药,曲尼司特,tranilast,支哮，过敏性鼻炎、皮炎 较好,荨麻疹、过敏性结肠炎 有效,酮替酚,Ketotifen,稳定肥大细胞膜，抑制炎症介质释放，阻断,H,1,受体,可口服，显效慢，连续用药,12,周以上疗效最好,对已发作的哮喘无效，只用于外源性哮喘的预防，疗效优于,色甘酸钠,过敏性鼻炎，皮肤瘙痒症等,。,奈多罗米纳,nedocromil,sodium抑制肥大,C,及支气管上皮细胞释放炎症介质；,抑制呼吸道感觉神经末梢释放,P,物质；,抑制,E.N,及巨噬,C,的功能,。,2,、支气管扩张药：,（,1,）,受体激动药；,（,2,）茶碱类；,（,3,）抗胆碱药；,非选择性,受体激动药,异丙肾上腺素,(,isoprenaline,),肾上腺素,(adrenaline),麻黄碱,(ephedrine),选择性,2,受体激动药,沙丁胺醇,(,salbutamol,),特布他林,(,terbutaline,),克仑特罗,(,clenbuterol,),福莫特罗（,formoterol,）,肾上腺素受体激动药,肾上腺素受体激动药,作用机制,兴奋,2,受体,临床应用,支气管哮喘急性发作,（一线治疗药物）,慢性哮喘及慢性阻塞性肺病,激动血管黏膜的,受体,抑制炎症细胞的浸润和炎症介质的释放,腺苷酸环化酶,胞内,cAMP,支气管扩张药,（,1,）,肾上腺素受体激动药,1,、,2,兴奋激活,ACcAMP,合成平滑肌松弛。,2,、抑制肥大,C,释放反应炎症介质，过敏介质 释放毛细血管通透性,3,、增强呼吸道纤毛运动促进粘液分泌,提高纤毛系统的清除功能；,主要用于控制哮喘症状。,分类：,非选择性,受体激动药：,Adr,、,Iso,作用广泛，,不良反应多。,非选择性,受体激动剂比较,肾上腺素,异丙肾上腺素,麻黄碱,作用受体,2,、,1,、,2,、,1,21,、,平喘,强,强,较弱,起效,快,快,慢,维持,短,短,持久,给药途径,皮下,雾化吸入,PO,选择性,2,受体激动药：沙丁胺醇,特布他林 克伦特罗、氯丙那林,中效类,福莫特罗、沙美特罗,长效类,共同特点：,1,、高选择性；,2,、,21,，对,无效,3,、持久，对心影响,小,4,、仅控制症状,沙丁胺醇,（,salbutamol,）,【,药理作用,】,能选择性激动支气管平滑肌细胞膜上的,2,受体，,平喘作用与异丙肾上腺素相当或略强,。对心脏,1,受体的激动作用很弱，,兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺的,1/10,。,【,临床应用,】,用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛预防发作可,口服,给药，,30min,显效，持续,4,6h,；,制止发作可,吸入,给药，,5min,显效，持续,3,4h,；,紧急病例亦可稀释后,静脉滴注,或缓慢静脉注射；,应用其,缓释剂或控释剂,，可延长作用时间而适用于夜间发作的哮喘患者。,【,不良反应及注意事项,】,1.,骨骼肌震颤,：好发部位为四肢和颜面部；,2.,心脏反应,：可见窦性心动过速；,3.,代谢紊乱,：可引起血乳酸和丙酮酸升高，并出现酮体。,4.,长期反复用药可产生,耐受性,，不仅疗效降低，且可加重哮喘。,克仑特罗,（,clenbuterol,）,又名氨哮素，为强效选择性,2,受体激动药，其平喘作用较沙丁胺醇强,100,倍，而对心血管影响较小，很少见,心悸,副作用。,主要用于支气管哮喘和喘息型支气管炎。,口服,后,10,20min,生效，作用持续,4,6h,；,气雾吸入,5,10min,生效，作用持续,2,4h,。,栓剂直肠给药,，约,10,30min,起效，维持,8,24h,，用于哮喘夜间发作者效果较好,特布他林（,terbutaline,）,又名博利康尼，其平喘作用及适应症与沙丁胺醇相似，但对心脏的副作用更弱，仅及异丙肾上腺素的,1/100,。,口服,30min,生效，维持,5,8h,；,气雾吸入,5,10min,生效，维持,4,6h,；,皮下注射,5,15min,生效，维持,1.5,5h,。,不良反应较少，偶有头痛、不安、手指震颤、血糖升高等。,福莫特罗,（,formoterol,）,沙美特罗,（,salmeterol,）,前者为苯乙醇胺衍生物，后者为沙丁胺醇衍生物，均为新型长效,2,受体激动药，作用可维持,8,12h,，主要用于慢性哮喘及慢性阻塞性肺病的缓解症状。,斑布特罗（,bambuterol,）,是,特布他林的前体药,，必须在体内经胆碱酯酶水解而释放特布他林才发挥平喘作用，作用持续,24h,以上,，为口服长效的,2,受体激动药，主要用于慢性哮喘及慢性阻塞性肺病的治疗,茶碱类,氨茶碱,（,aminophylline,）,【,体内过程,】,口服吸收完全，,生物利用度为,96%,。口服后,0.5,2h,作用达高峰，持续,5,6h,。约,60%,与血浆蛋白结合，,90%,经肝转化，,10%,以原形由尿排出。,血浆半衰期个体差异较大，成人平均在,8,9h,之间，儿童平均为,3.5h,。,【,药理作用和临床应用,】,1.,松弛支气管平滑肌，尤其对痉挛状态的平滑肌作用突出，可迅速缓解哮喘症状。,口服,可用于慢性支气管哮喘的预防和治疗；,静脉注射,可用于严重哮喘发作或哮喘持续状态。,作用机制包括,：,抑制磷酸二酯酶（,PDE,），使支气管平滑肌细胞内,cAMP,分解减少，提高,cAMP,水平，从而松弛支气管平滑肌。,阻断腺苷受体。腺苷能使,气道肥大细胞,释放组胺和白三烯而引起气道收缩，茶碱阻断腺苷受体，拮抗腺苷的作用，防止支气管痉挛的发生。,茶碱能增加膈肌收缩力，减轻膈肌疲劳，该作用有利于慢性阻塞性肺病的治疗。,茶碱有免疫调节作用。,茶碱尚可促进纤毛运动，加速粘膜纤毛的清除速度。茶碱的扩张支气管作用除用于急慢性哮喘外，还用于慢性阻塞性肺病和中枢型睡眠呼吸暂停综合征的治疗。,抑制儿茶酚胺的再摄取或促进儿茶酚胺的释放，使内源性儿茶酚胺水平升高，,cAMP,升高，因而支气管扩张。,干扰气道平滑肌的钙离子转运。茶碱可通过受体操纵的钙通道，影响细胞外,Ca,2+,内流和细胞内质网贮存,Ca,2+,释放或影响磷脂酰肌醇代谢，使气道平滑肌细胞内游离,Ca,2+,浓度降低而产生支气管松弛作用2.,兴奋心脏,能加强心肌收缩力，增加心排出量，静脉注射治疗急性心功不全或心源性哮喘。,3.,利尿,茶碱能增加肾血流量，提高肾小球滤过率，抑制肾小管的重吸收，可用于心性水肿的辅助治疗,。,【,不良反应及注意事项,】,1.,局部刺激作用,口服,可引起恶心、呕吐、宜饭后服用。,2.,中枢兴奋作用 治疗量可出现失眠或不安，过量或静脉注射过快可出现头痛、头晕、震颤、激动，严重可致惊厥。,用催眠药对抗,。,3.,循环系统症状 用量过大或静脉注射过快可引起心悸、心率加快、血压降低，严重时出现,心律失常、血压骤降甚至,心跳停止,，,故氨茶碱注射液必须,稀释后 缓慢静脉注射,。,胆茶碱,（,cholinophylline,）,胆茶碱为茶碱与胆碱的复盐，水溶性更大，,口服易吸收，对胃肠道刺激性小,，病人易耐受。,对心脏和中枢神经系统的作用不明显。,二羟丙茶碱（,diprophylline,）,二羟丙茶碱又叫甘油茶碱、喘定，为中性药物，对,胃肠刺激性小,，适于口服。对,心脏兴奋作用弱,，大剂量时也有中枢兴奋作用。,茶碱的缓释或控释制剂如葆乐辉（优喘平）、舒弗美等，其,特点是,：血药浓度稳定；作用持续时间长；对慢性反复发作性哮喘及夜间哮喘有较好的疗效；胃肠道刺激反应轻，病人易于耐受,。,（,3,）抗胆碱药,异丙托溴胺,特点：,属季铵盐，口服无效,气雾给药,对支气管,M,受体有较高选择性，对心血管影响小,对痰液分泌与粘稠度影响小,临床应用：,1,、伴有迷走功能亢进的哮喘及喘息型 支气管炎,2,、慢性喘息型支气管炎,3,、与,2,兴奋药联合使用,氧托溴铵,（,oxitropium,）,又名氧托品，为一新型的抗胆碱类平喘药，系东莨菪碱的衍生物，对支气管平滑肌具有较高选择性。口服不吸收，须采用气雾吸入给药，维持疗效可达,8h,以上，适用于支气管哮喘、慢性喘息型支气管炎和肺气肿性哮喘。,泰乌托品,（,tiotropium,）,又名噻托溴铵，为一新的长效,M,1,、,M,3,受体阻断药，平喘作用较强，疗效较好，不良反应较少。,t,1/2,约,5d,，作用可维持,24h,。,肾上腺素受体激动药,肾上腺皮质激素,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,磷酸二酯酶,GTP,cGMP,鸟苷酸环化酶,M,受体阻断药,5,-,AMP,磷酸二酯酶抑制剂,+,_,_,各类平喘药作用机理示意图,+,肥大细胞,组胺,膜稳定剂,平滑肌,痉,挛,舒,张,_,_,小结,:,1,、抗炎平喘药：,（,1,）糖皮质激素类药 倍氯米松、布地奈德,（,2,）肥大细胞膜稳定药 色苷酸钠、酮替芬,2,、支气管扩张药：,（,1,）,受体激动药 沙丁胺醇、克伦特罗、特布他林,（,2,）茶碱类 氨茶碱、二羟丙茶碱,（,3,）,M,受体阻断药 异丙阿托品,镇 咳 药,咳嗽反射弧包括,4,个环节：（,1,）呼吸道神经末梢感受器；（,2,）传入神经；（,3,）延髓咳嗽中枢；（,4,）传出神经。,物,理,化,学,刺,激,感受器（刺激感受器、牵张感受器等）,传入神经（迷走、喉上神经）,咳嗽中枢（延髓）,传出神经（迷走、喉返、膈神经）,效应器（声门、呼气肌）,咳嗽反射,咳嗽反射示意图,代表药,可待因,(codeine),右美沙芬,(,dextromethorphan,),喷托维林（,pentoxyverine,咳必清）,苯丙哌林,(,benproperine,),作用机制,抑制延髓的咳嗽中枢,中枢性镇咳药,代表药,苯佐那酯,(,benzonatate,退嗽露,),苯丙哌林,(,benproperine,),作用机理,抑制咳嗽反射弧中的感受器和传入神经末梢,外周性镇咳药,镇 咳 药,成瘾性,-,可待因,强大,用：,剧烈刺激性干咳,中枢性,右美沙芬,同上但无镇痛,用：,干咳,非成瘾,喷托维林,抑中枢及阿托品样和局麻,用：上感引起的急性咳,苯丙哌林,中枢及外周强效镇咳,用：,各种原因的刺激性干咳,外周性,-,苯佐那酯,(,丁卡因的衍生物,),用,:,急性炎症,/,肺癌致干咳阵咳,支气管镜检预防咳,药物,药效,镇痛,解痉,成瘾性,临床应用,可待因,1,+,+,剧烈干咳，尤适用于胸膜炎干咳伴胸痛者,右美沙芬,1,干咳,喷托维林,1/3,+,上呼吸道炎症引起的干咳,尤适用于小儿百日咳,苯丙哌林,3,+,刺激性干咳,常用镇咳药比较表,祛 痰 药,祛痰药能使痰液变稀、粘稠度降低，易于咳出。按其作用机制分为,恶心性祛痰药、刺激性祛痰药、粘痰溶解药,三类。,祛痰药,NH4CL,恶心性祛痰药,：,桔梗、远志,痰液稀释,愈创木酚甘油醚,粘痰溶解药,：,乙酰半胱氨酸,裂解粘蛋白,/,粘多糖,溴已新,用于,:,痰多不易咳出者,作用机制,:,刺激胃粘膜感受器，通过胃肺迷走神经反射，引起支气管腺体分泌增加。,代表药,:,氯化铵,(ammonium chloride),恶心性祛痰药,氯化铵,（,ammonium chloride,）,【,药理作用和临床应用,】,1.,祛痰作用,口服后可刺激胃粘膜，引起轻度恶心，反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液变稀；部分药物经呼吸道排出时，由于盐类渗透压作用可带出水分，使痰液稀释而易于咳出。,适用于急性呼吸道炎症时,痰液粘稠,不易咳出的病例。,氯化铵（,ammonium chloride,）,【,药理作用和临床应用,】,2.,酸化体液和尿液 氯化铵系偏酸性盐，可使体液和尿液呈偏酸性，用于治疗,代谢性碱中毒,；增强四环素和青霉素的抗菌作用；以及促进碱性药物如哌替啶、阿托品等从尿中排出,【,不良反应及注意事项,】,1.,剂量过大或空腹服用可引起恶心、呕吐、胃痛等胃刺激症状，宜溶于水中饭后服。,2.,应用过量或长期服用易致,高氯性酸血症,，代谢性酸血症患者忌用。,3.,肝、肾功能不全及溃疡病患者慎用,。,氯化铵,溴己新（,bromhexine,必嗽平）,乙酰半胱氨酸（,acetylcysteine,痰易净）,粘痰溶解药,乙酰半胱氨酸,（,acetylcysteine,）,【,药理作用和临床应用,】,分子中所含有的巯基（,-SH,）能使痰液中粘蛋白的二硫键（,-S-S-,）断裂，对脓痰中的,DNA,也有裂解作用，从而降低了粘痰和脓痰的粘滞度，使痰易于咳出。,适用于大量粘痰阻塞呼吸道，不宜咳出或因手术咳痰困难者。气管内滴入，可迅速使痰液变稀，便于吸引排痰。一般非紧急情况时用气雾吸入,【,不良反应及注意事项,】,特殊臭味，易引起恶心、呕吐；对呼吸道有刺激作用，可引起,呛咳及支气管痉挛，,因此，可与异丙肾上腺素合用或交替使用。支气管哮喘患者禁用。,乙酰半胱氨酸,溴已新（,bromhexine,）,溴已新又名必消痰、必嗽平。,裂解痰液中,酸性糖蛋白,的,多糖纤维素,抑制酸性糖蛋白合成，使痰液粘度降低,刺激胃粘膜反射性增加呼吸道分泌，使痰液变稀，而有综合性祛痰作用。尚有一定镇咳作用。,主要用于急慢性气管炎引起的,粘痰,不易咳出者。对脓性痰液应并用抗菌药物。,不良反应少，偶有恶心及胃部不适，偶见血清转氨酶升高。溃疡病及肝病患者慎用,。,脱氧核糖核酸酶,（,deoxyribonuclease,）,又称胰道酶，,DNA,酶，是从哺乳动物胰脏中提取的一种核酸内切酶，可使脓痰中的大分子脱氧核糖核酸（,DNA,）迅速水解成平均链长为,4,个单位,的核苷酸，并使原来与,DNA,结合的蛋白质失去保护，进而产生继发性蛋白溶解作用，使痰液粘度降低，易于咳出。与抗生素合用，可使抗生素易于达到感染灶，充分发挥其抗菌作用，用于有大量脓痰的呼吸系统感染病人。,用后可有咽部疼痛，每次喷雾后应立即漱口。长期应用可有皮疹、发热等过敏反应。临用前应新鲜配制。急性化脓性蜂窝组织炎及有支气管胸腔瘘管的活动性结核患者禁用,药物,作用机制,用法,临床应用,氯化铵,增加分泌物,口服,急、慢性呼吸道炎症痰多不易咳出者,溴己新,裂解粘多糖,口服,痰液粘稠难于咳出,乙酰半胱氨酸,裂解粘蛋白,雾化吸入,气管滴入,粘痰阻塞气道,祛痰药作用比较表,