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肌纤维母细胞肉瘤（附2例报告并文献复习）
作者:作者：李海峰，阮狄克，王鹏建，何勍，王德利    作者单位：海军总医院骨科，北京 100037 来源：医学期刊 / 外科学

摘要】  ［目的］总结肌纤维母细胞肉瘤的临床及组织病理特点，探讨其诊疗方法及预后情况。［方法］分析2例罕见的肌纤维母细胞肉瘤的临床特征、组织病理学特点、诊断治疗方法，并对患者的预后情况进行随访。同时复习近年来的国内外相关文献。［结果］患者1在活检诊断后，行大腿中段截肢术，术后在当地医院行化疗（具体方案不详）。术后1年，患者因肺转移，死亡。患者2行肿瘤切除术，术后3个月肿瘤复发，再次行手术切除并行化疗，术后11个月发生肺转移，3个月后死亡。两例最终病理诊断均为肌纤维母细胞肉瘤。复习近30年的文献，共有54例同样的病例报道。患者中以成年男性多见，肿瘤好发于头颈部、躯干以及四肢。逐渐增大的无痛性包块是其最常见的临床表现。依照特殊的形态学特征及肌源性标记物，即可以作出诊断。［结论］肌纤维母细胞肉瘤是一种罕见的恶性梭形细胞肉瘤，具体发病率不详。诊断时应与滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤和纤维肉瘤等鉴别。治疗以手术切除为主，化疗效果不肯定。该肿瘤为低度恶性，具有侵袭性，术后局部复发率高，可以发生远处转移。预后尚不肯定。
【关键词】  梭形细胞肿瘤； 肌纤维母细胞肉瘤； 病理； 治疗； 预后
　肌纤维母细胞肉瘤（sarcoma of myofibroblasts，myofibrosarcoma）是一种较为罕见的恶性梭形细胞肿瘤，起源于间叶组织，主要由分化程度不同的肌纤维母细胞组成，可以发生于儿童或者成人，主要见于头颈部〔1〕。因为该肿瘤少见且诊断困难，所以既往文献多囿于此类肿瘤组织病理学方面的讨论，较少注重于其临床特征以及预后情况。本文结合本院近年收治的2例肌纤维母细胞肉瘤患者的临床资料，并复习近年来的国内外相关文献，以期总结该肿瘤的临床特性。

　　1  临床资料

　　患者1，女,55岁，以发现右膝部复发性包块5年，疼痛并破溃20 d入院。患者于5年前无意中发现右膝前方有一直径约2 cm大小的肿块，当时无疼痛，即在当地医院行肿块切除，术后未做病理检查，也未行其他治疗。1年前在原手术部位又发现一肿块，并逐渐增大至直径5 cm左右，再次于当地医院行手术切除，病理诊断为“滑膜瘤”。术后5个月，原部位再次发现肿块，体积不断增大。近20 d，患者自觉右膝疼痛明显，关节活动受限，包块破溃，局部有出血，表面出现脓液。患病以来，患者精神尚可，无腹痛、腹胀，无咳嗽、咯血，体重无明显减轻。入院查体：右膝关节处于伸直位，髌前可见多个隆起皮肤的结节，大小不一，呈菜花状，表面破溃，并有较多脓性分泌物，恶臭，质韧，压痛明显（图1）。X线：右膝关节周围软组织肿胀，髌骨前上缘明显骨质破坏，关节周围骨密度明显减低（图2）。三维CT重建：右膝关节右前方见一巨大软组织密度包块影，大小约4.0 cm×5.0 cm×11.0 cm，肿块与周围结构分界不清，向上包绕股直肌肌腱，并突入髌上囊，髌骨右半部分被肿块包绕侵犯，向前突入皮下，皮下脂肪破坏消失，向右后方突入关节间隙，右侧股内侧肌肌腱增粗。肿块密度尚均匀，CT值约为46.0 Hu。股骨下段、胫骨上段密度未见明确破坏征象（图3）。MRI：右膝关节前外侧软组织内见巨大肿块影，呈稍长T1稍长T2信号影，髌骨受累，关节腔内及髌上囊可见少量长T1长T2信号积液（图4、5）。全身骨扫描：右膝（髌骨、股骨内外侧髁、胫骨粗隆）异常骨盐代谢增高，并伴周围软组织影增浓

　　图1右膝关节前方多个隆起于皮肤的结节，大小不一，呈菜花状，表面破溃，并有较多脓性分泌物（略） 
　　图2X线片示右膝关节周围软组织肿胀，髌骨前上缘明显骨质破坏，关节周围骨密度明显减低（略）
　　图3CT示右膝关节前方一巨大软组织密度包块影，大小约4.0 cm×5.0 cm×11.0 cm，肿块与周围结构分界不清，向上包绕股直肌肌腱，并突入髌上囊，髌骨右半部分被肿块包绕侵犯，向前突入皮下，皮下脂肪破坏消失，向右后方突入关节间隙，右侧股内侧肌肌腱增粗。肿块密度尚均匀，CT值约为46.0 Hu。股骨下段、胫骨上段密度未见明确破坏征象。（略） 
　　图4、5MRI示右膝关节前外侧软组织内巨大肿块影，呈稍长T1T2信号影，髌骨受累，关节腔内及髌上囊可见少量长T1长T2信号积液（略）   
　　患者2，男，67岁，因“发现腰部肿物2年”入院。2年前体检时发现右侧腰部有一枣样大小包块，起初无任何症状，近2个月来自觉包块增大，并感疼痛，无发热。要求入院手术。发病以来患者一般情况好，二便正常，饮食睡眠好。查体：左腰部触及一大小约3 cm×2 cm条索状肿物，表面光滑，活动度可，压痛明显。B超示皮下低回声包块，约3 cm×2 cm大小，位于肌肉表面。腰椎X线未见骨质异常。

　　2  治疗及结果

　　2.1  手术及结果

　　患者1，先行活检术，病理结果提示低度恶性梭形细胞肉瘤，遂行患侧大腿中段截肢术，病理报告肌纤维母细胞肉瘤，术后患者在当地医院行化疗（具体化疗方案不详）。术后1年，患者因肺转移死亡。

　　患者2，行腰部肿瘤切除术，病理报告肌纤维母细胞肉瘤，术后3个月肿瘤复发，再次行手术切除并行化疗（具体化疗方案不详），术后11个月患者出现肺转移，3个月后死亡。

　　2.2  病理

　　2.2.1  巨检

　　肿瘤大小分别约为11 cm×5 cm×4 cm和3 cm×2 cm×1 cm。肿瘤质地韧，切面呈灰色，质中，前者与周围组织界限不清，侵及皮肤、皮下组织甚至骨骼，表面形成溃疡。后者界限清楚，但无包膜。

　　2.2.2  光镜

　　肿瘤主要由梭形细胞组成，这些细胞排列成不规则束状、交错状或席纹状。单形的细胞可以有较大的卵圆形细胞核、泡状染色质，有时可见嗜酸性核仁，胞浆丰富、嗜酸、呈透明状。也有一些多型性细胞，少部分呈纺锤形，大部分呈多角形。（图6）

　　2.2.3  免疫组化

　　瘤细胞：Actin（平滑肌）（+），Actin（横纹肌）（-），Desmin（+），S-100（±）、CD68（±），α-SMA、EMA、CD34、HMB45、CK及FVIII均（-）。

　　3  讨论

　　众所周知，肌纤维母细胞是结缔组织的主要细胞类型之一，它广泛分布于软组织以及几乎所有器官中，但起源于肌纤维母细胞的肿瘤是否存在一直被广泛争论。随着病理学以及电镜技术的进展，肌纤维母细胞源性肿瘤的存在才被逐渐接受。然而，肌纤维母细胞源性的肿瘤并不多见，且多为良性，恶性者极为少见，所以至今为止，人们对恶性肌纤维母细胞肉瘤的认识并不透彻。

　　3.1  临床特点

　　1978年，Vasudev等首先报道了第1例肌纤维母细胞肉瘤的病理特征。作者复习近30年的文献，共有54例关于肌纤维母细胞肉瘤的报道，但大多为个案，所以对于该肿瘤的具体发病率并不清楚。Fisher〔2〕选择200例成人软组织肉瘤进行电镜及免疫组化研究，结果仅发现其中3例为肌纤维母细胞肉瘤，占同期软组织肉瘤的1.5%。
　　图6肿瘤主要由梭形细胞组成，这些细胞排列成不规则束状，交错状或席纹状  （HE染色  ×100）（略）   
Montgomery等〔3〕认为，肌纤维母细胞肉瘤可以发生在儿童或成人，患者年龄为7～85岁，平均40岁，男女比例相等。Fisher〔4〕总结文献后却认为，患者以男性常见，但平均仍为40岁。更多文献认为，肌纤维母细胞肉瘤以成年男性多见〔5〕。本组两例患者，男性1例，女性1例，均为成年人。

　　逐渐增大的无痛性包块是肌纤维母细胞肉瘤患者最常见的临床症状，病程4周～72个月，平均为13个月。肿瘤体积1.4～17 cm，平均4 cm。肿瘤位于皮下或筋膜下，但多数常位于深部软组织。少数肿瘤界限清楚，多数情况下，肿瘤沿结缔组织间隔呈不规则侵润，甚至可以侵入肌肉或骨骼〔4〕。肿瘤常见的部位包括头颈部（如耳后、面部、扁桃腺、甲状腺、颈部、头皮等）、躯干以及四肢等〔6〕。

　　3.2  诊断及鉴别诊断

　　一般认为，超微结构是诊断肌纤维母细胞肉瘤最好标准，但依照病理学特征及特殊的肌源性标记物，也可以对肌纤维母细胞肉瘤做出诊断〔4〕。诊断时需注意与结节性筋膜炎、纤维瘤病等良性纤维母细胞病变以及平滑肌肉瘤、纤维肉瘤等相鉴别典型的结节性筋膜炎发生突然、生长快速，在同一病灶的不同区域可见细胞与纤维组织分区，核异型性及坏死少见。而肌纤维母细胞肉瘤富含细胞，细胞一致性较结节性筋膜炎强，而且侵犯较广，可以达肌肉甚至于骨骼。纤维瘤病可以侵犯骨骼肌，但相比于肌纤维母细胞肉瘤，前者肌纤维的萎缩更明显。平滑肌肉瘤的诊断有时也比较困难，需特殊染色和酶标记物才能确诊〔7〕，故与肌纤维母细胞肉瘤容易混淆，但Watanabe〔8〕认为，h钙调素结合蛋白可以有效的将两者区分开来，尤其是在缺乏电镜检查结果时。典型的纤维肉瘤镜下呈人字形束状结构，细胞缺乏胞浆，可见细长的细胞核。与肌纤维母细胞肉瘤相比，纤维肉瘤含有更多的细胞间胶原。另外，还应注意与其他类型的梭形细胞肉瘤相鉴别，包括滑膜肉瘤、恶性周围神经鞘瘤等，它们都可以通过其特殊的形态特征以及肌源性标记物进行鉴别〔4〕。

　　3.3  治疗及预后

　　一般认为，手术切除是治疗肌纤维母细胞肉瘤的主要手段，术后可以辅以放化疗，但后者的疗效尚不能肯定。肌纤维母细胞肉瘤具有侵袭性，手术后容易复发。Morawietz等〔9〕认为，肌纤维母细胞肉瘤为低度恶性，易复发，但很少会出现转移。Chiller等〔1〕却认为该肿瘤的复发率为44%～75%，转移率可高达44%。Fisher〔4〕总结2001年7月以前的文献，共39例患者，手术后有13例（33%）复发，3例（8发生转移。

　　Mentzel等〔6〕报道18例患者，均行手术切除，4例行辅助化疗。11例获随访，时间为10～151个月，平均为29个月。这11例中有2例出现局部复发，1例出现锁骨上区、小腿等部位软组织，股骨、颅骨等骨骼以及肺部转移。但未出现患者死亡。Montgomery等〔3〕报道15例患者，有13例复发，其中1例复发2次，1例术后12个月出现肺转移。同样所有患者均存活。Taccagni等〔10〕报道1例55岁妇女，行乳腺肌纤维母细胞肉瘤切除，1个月后局部复发，再行乳腺切除及淋巴结清扫，并行5个疗程的化疗，10个月后患者出现广泛的肺转移而死亡。故他们认为是侵袭性病变，诊断后数月可以出现多处转移，并出现致命的结果。本组2例患者，均行手术治疗，患者1出现2次复发，患者2出现1次复发，最终2例患者均因为发生肺部转移而死亡。

　　总之，肌纤维母细胞肉瘤是一种罕见的梭形细胞肉瘤，可以发生在儿童或者成人，常见于头颈部、躯干以及四肢等部位，多以无痛性包块为初发症状，目前可以通过肿瘤的形态学特征以及肌源性标记物来诊断。由于肌纤维母细胞肉瘤容易复发甚至可以发生转移，所以更多人认为它是一种低度恶性肿瘤，具有侵袭性，容易局部复发。但也有观点认为它是中度恶性，可以发生转移，甚至导致死亡。然而到目前为止，文献报道的该肿瘤的数量仍相对较少，所以该肿瘤的很多方面存在争论，其临床特点、恶性程度以及与组织形态之间的关系等都有待进一步研究。
肌母细胞移植治疗
Dyst roph in 基因的发现不仅大大提高了DMD 和BMD 的诊断水平, 而且为DMD 的基因治疗开辟了前景。人们普遍关注的基因疗法是肌母细胞移植治疗(M TT)。哺乳动物的骨骼肌纤维是由单核的成肌细胞融合而成的合体细胞, 肌纤维的损伤往往是节段性的,而且有很强的再生和修复能力, 根据这些特点, 很多研究者探索将具有正常dyst roph in 基因的肌母细胞移植到DMD 患者的病肌内, 使二者融合, 形成能表达dyst roph in 的杂交肌细胞。Karpat i (1989) [14 ]和Part ridge等(1989)已经在实验动物研究中证实肌母细胞可与DMD 动物模型mdx 小鼠的肌纤维融合, 并产生dyst roph in。1992 年人们首次将M TT 试用于临床。肌母细胞来源于免疫相容的正常人的肌肉, 活检取得的肌组织经分离、肌细胞克隆及增殖后, 获得大量肌母细胞, 然后采用多点注射的方法将肌母细胞移植于病肌中。这就是肌母细胞移植。
MMP-1的基因治疗增强了肌母细胞移植的效果
研究单位：美国匹斯堡大学医学院等单位
研究者：Yong Li, William Wang, Haiying Pan, Mia Jefferson等人
肌母细胞移植是一种治疗杜氏进行性肌营养不良的方法，在杜氏进行性肌营养不良实验鼠的动物实验中效果良好，但是对杜氏进行性肌营养不良患者开展的相同的临床实验却是不成功的。其中主要的问题是正常供体的肌母细胞移植入杜氏进行性肌营养不良患者的肌肉细胞后很快就死亡，而且移植入的肌母细胞移动能力差。目前进行的肌母细胞移植技术，需要非常多的注射点，患者感到疼痛和不舒服，而且在注射点会形成疤痕组织。因此，开发一种新颖的治疗方法，减少肌母细胞移植的注射点，增强被移植入的供体肌母细胞的移动能力，促进较大范围的供体正常肌细胞与杜氏进行性肌营养不良患者的肌营养不良细胞的融合是很有必要的。
Matrix metalloproteinase type 1 (MMP1)基质金属蛋白酶1是人体中自然存在的胶原质溶化酶，它能够消溶许多人体组织包括骨髂肌中存在的纤维疤痕，同时它还可以增强细胞的移动能力。研究者将供体肌母细胞移植入缺失免疫系统的杜氏进行性肌营养不良实验鼠肌肉组织前，先用反向病毒将Matrix metalloproteinase type 1 (MMP1)基质金属蛋白酶1基因送入供移植的肌母细胞。结果研究者发现，这样做增加了供体肌母细胞在杜氏进行性肌营养不良实验鼠肌肉细胞中分化的能力，同时增加了有积极意义的有抗肌萎缩蛋白的肌肉细胞，在接受治疗的杜氏进行性肌营养不良的横隔膜中同样发现了有抗肌萎缩蛋白的肌肉细胞。这一结果证明了研究者的假设Matrix metalloproteinase type 1 (MMP1)基质金属蛋白酶1能够帮助肌母细胞移植后，供体含有正常抗肌萎缩蛋白的肌母细胞的移动能力，和供体肌母细胞与肌营养不良的细胞相融合，并进入患者所有类型的肌肉组织。