阿司匹林合成工艺改进的立项书.docx

化药 1221
李楠楠
2012项目五 解热镇痛类药阿司匹林合成工艺改进立项书
2013

常州工程职业技术学院
2013/11/5

040504
第二组

目录
一、立项依据和目标
1、目标化合物的基本资料
2、国内外该产品的现状 ，水平 及发展趋势
3、市场供求及竞争情况
4、研究目的及意义
5、研究的技术目标及经济目标
二、项目的技术可行性
1、知识产权归属情况
2、具体工作流程，写清关键技术
三、项目研究已具备的基础和条件
1、现有的工作基础
2、实验室仪器设备条件
四、资金预算及投入周期

一、立项依据和目标
1、目标化合物的基本资料
产品名称
拼音： Asipilin
英文名：Aspirin
2-（acetyloxy）-Benzoic acid
俗名： 乙酰水杨酸，阿司匹林
系统命名法：2-（乙酰氧基）苯甲酸

结构式
OCOCH3
COOH

分子式
C9H8O4
分子量
180.16
外观
本品为白色洁晶或白色结晶性粉，无臭或微带醋酸臭，味微酸

稳定性
遇湿气即缓缓水解
纯度（标准）
含C21H30BrNO4不得少于99.5%
熔点
135～140℃
溶解性
本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶，在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解
CAS号
50-78-2
市场售价
纯度>97% 18000-20000元/吨
纯度>99% 23000-25000元/吨
纯度>99.5% 25000-30000元/吨
鉴别（标准）
取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液一滴， 即显紫黄色。
取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟，放冷，加过量稀硫酸，即析出白色沉淀，并发出醋酸的臭气。
（3）本品的红外吸收光谱应与对照的图谱（光谱集209）一致。
含量测定（标准）
取本品0.4克，精密测定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液三滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H804
类别或用途
解热镇痛非緇体抗炎药，抗血小板聚集药
安全与贮藏
密封，在干燥处保存
制剂类型
（1）阿司匹林片（2）阿司匹林肠溶片（3）阿司匹林泡腾片（4）阿司匹林栓（5）阿司匹林肠溶胶囊
化学性质
酸的通性（2）酯化反应（3）水解反应

来源：
早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔（Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1897年德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林（Aspirin）。
阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，1899年3月6日上市。用于治感冒、发热、头痛、牙痛、关节痛、风湿病，还能抑制血小板聚集，用于预防和治疗缺血性心脏病、心绞痛、心肺梗塞、脑血栓形成，应用于血管形成术及旁路移植术也有效。
国外市场；
20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60％，其中1／3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25％－27％，扑热息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解热镇痛药占5％左右。  
据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟—一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.9％－1.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。
国内市场：
长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7％，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。  
近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。
3、市场供求及竞争情况
阿司匹林行业供给分析：
市场供给量不等于生产量，因为生产量中有一部分用于生产者自己消费，作为贮备或出口，而供给量中的一部分可以是进口商品或动用贮备商品，供小于求。阿司匹林是指统计分析同上时期内阿司匹林行业进出口量、进出口结构、以及进出口价格走势分析。
市场情况：
今后若干年，随着老龄人口的增多，心脑血管病患者将不断增加。阿司匹林以其对心脑血管病的较好疗效，以及服用方便、副作用小、价格低廉（目前50mg/片的小剂量阿司匹林每片市场价格为0.03～0.04元，以每天服用2～6片计算，每日的治疗费用仅为0.1～0.2元）等特点，其市场增长状况必成强势。
生产情况：
目前我国阿司匹林主要生产厂家有山东新华制药厂、南京制药厂、吉林药业等，此三家企业的产量占全国产量的90％以上。多年来，我国阿司匹林原料药均有一定数量出口国外，主要出口地为美国、德国、加拿大、荷兰、古巴、俄罗斯等国家和地区。20世纪80年代，我国年出口量在1000吨左右；进入90年代，出口量逐年增加，到了90年代中期，达到3000～4000吨/年，近几年达到5000～6000吨/年；2000年我国阿司匹林产量达到10500吨，出口6280吨，出口量占产量的60％；2001年1～9月，我国阿司匹林出口量达4374吨，出口创汇800多万美元。
4、研究目的及意义：
阿司匹林(aspirin)是水杨酸类解热镇痛药的代表，用于临床已有近100 年的历史，现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等，近年来发现阿司匹林为不可逆的花生四烯酸环氧醚抑制剂，还能抑制血小板中血栓素A2 (TXA2)的合成，具有强效的抗血小板凝聚作用，因此，现在阿司匹林已经用于心血管系统疾病的预防和治疗.最近研究还表明: 阿司匹林和其它非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用.而且其应用范围还在不断被拓展。同时，其稀溶液用于浇滋果树，有减少落花、落果，增加结果率等功效。阿司匹林是一个疗效好、毒性小、价格低、适合我国国情的好品种，从我国13亿人口的现状和即将实行非处方药的形势来看，今后我国阿司匹林市场将有较大发展。

5、研究的技术目标和经济目标:

对旧工艺的催化剂进行改变，将浓硫酸改成柠檬酸。柠檬酸是实验室甚至是工厂常用的有机酸，经济、易得，保管、运输、使用方便、安全。隆金桥等以柠檬酸为催化剂制备阿司匹林，其最优的方案是：n(水杨酸)：n（乙酸酐）=1：3，催化剂用量为10g，反应温度为70℃，时间只需30-40min即可反应完全，产率可以达到91%。发表于《化学试剂》第8卷第4期的245-246页。经红外光谱测定后，结果满意，含量也较高。相对于用浓硫酸作催化剂，其中的主要杂质：乙酰水杨酸酐更少。

二、 项目技术的可行性
1、知识产权归属情况：
药品专利不能无限期垄断，阿司匹林只垄断17年 。
  来自有关医药、知识产权保护等方面的专家表示，对药品授予专利权，并且设定保护期，保护期过后即可解密。初衷是吸引和鼓励企业进行开发；也是在给予企业合理的保护条件下，确保这种权利不会被滥用。中国的专利法从1993年开始保护原料药和制剂的专利,发明专利的保护期为20年。也就是说最早到2013年药品专利开始全面到期，而美国的专利保护期最长为14年，并且严格限制大型制药公司延长专利药品的专利保护期限，以加速通用药的流通。事实上，著名药品阿司匹林从被发明到1917年专利权到期，只垄断了17年美国市场，并且专利权没有延长。

1、具体工作流程，写清关键技术
旧工艺：

① 旧工艺采用浓硫酸做催化剂，浓硫酸具有一定的腐蚀性，对于反应设备以及周围环境造成的危害很大。因此必须寻找一种催化效果良好，简单易得，同时对环境污染较小的可以进行工业化的新型催化剂。 
② 反应的度需要严格的控制，温度过高会造成副产物的增加（如水杨酰水杨酸酯、乙酰水杨酰水杨酸酯）。温度低则使产率降低。而采用不同的催化剂也可能对反应的最佳温度选定造成影响。
改进工艺：

新工艺

原料及配比：水杨酸、酸酐 1:1.5
催化剂：浓硫酸
反应操作：加热回流，85℃恒温反应15分钟
后处理：加水，冷却，抽滤得粗产品，按照理论产品质量计算，每1克理论产品加水25毫升
精制方法：乙醇重结晶溶剂，每克粗品加入1.5毫升乙醇重结晶

产品收率：55﹪（以原料水杨酸计算）
产品纯度：97.2﹪，成色泛黑

生产成本
试剂名称
规格
包装
价格（元）
水杨酸
AR
1kg
119.00
乙酸酐
AR
500ml
89.00
柠檬酸
AR
500g
13.00
对甲苯磺酸
AR
500g
69.00
原料价格表
n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（柠檬酸）=1:3:0.2,可知：若以生产1mol的阿司匹林，共需24元。相对于其他方法生产的成本而言，较为便宜。若将柠檬酸改为苯甲酸，n(水杨酸)：n（乙酸酐）：n（对甲苯磺酸）=1:2:0.5.则若生产上述同样的产品量，预计至少需30元，生产成本有所增加。例如其他类型的催化剂所需的成本会更加高。因此，此法，试生产此类产品中，最经济划算的

三、 试剂及实验仪器 
试剂：水杨酸、 乙酸酐、 柠檬酸 实验仪器：带有搅拌的回流脱水装置 （2）、实验方法： 
反应瓶中加入反应物水杨酸、乙酸酐、催化剂柠檬酸，加热使反应开始，搅拌使其散热均匀，待反应结束，将反应混合物边搅拌边加入冷水中，冷至室温，析出产物乙酰水杨酸，抽滤，干燥、重结晶纯化。 
原料配比： 水杨酸：酸酐（mol)=1：1-1:3 
催化剂： 柠檬酸 
水杨酸:柠檬酸（mol)=1:0.2-1:0.9 
反应操作：水浴加热，70℃恒温下反应30分钟 
后处理方法：加水(每1g理论产品加水20ml) ，冷却，抽滤得粗品 精制方法：乙醇—水按体积比1：1作混合重结晶溶剂 阿司匹林收率达91.0% 经实验研究结果表明： 
柠檬酸是一种有机酸，是催化合成乙酰水杨酸的良好催化剂，以柠檬酸做催化剂代替浓硫酸，避免了硫酸的腐蚀性。这使得生产设备不被氧化，催化剂用量少，反应时间短，反应条件温和，便于操作，污染少，产品易提纯，收率高。

三、项目研究已具备的基础和条件
旧工艺阿司匹林的合成是一个酰基化（O-酰化）反应，浓硫酸是典型的Lewis酸，乙酸酐在酸性条件下，形成稳定的中间体，增加了羰基碳离子的电正性，另外，由于浓硫酸的脱水性更有利于上述放应的进行。
浓硫酸传统方法所用的催化剂为浓硫酸，以水杨酸和乙酸酐为原料，浓硫酸为催化剂，进行O-酰化反应，水浴加热，冷却后析出晶体，加入冷水结晶后抽滤，烘干即得乙酰水杨酸，产率一般在60%左右，而浓硫酸具有强氧化性、脱水性，对设备的腐蚀性较大，对环境污染较重，不能回收利用，且易发生副反应而使产品色泽深，不利于提纯。 
通过对硫酸、草酸、柠檬酸、磷酸氢盐、对甲苯磺酸、硫酸氢钠等 21种不同催化剂催化合成阿司匹林实验结果的分析比较发现，酸性催化剂催化时合成阿司匹林的收率高于碱性催化剂催化，在最优条件下，酸性催化剂催化通常能达到 90%的收率，而碱性催化剂催化通常在 80%左右；膨润土负载型固体酸，负载型杂多酸具有较高的实际应用价值，在最优条件下能达到 95%左右的收率；采用超声、微波等强化手段能明显加快反应速度，在通常情况下1 min即能完成反应。

四、资金预算及投入周期
制得1kg的阿司匹林需投入资金119元，投入周期为5个工作日。
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