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缺血性卒中二级预防：阿司匹林vs.氯吡格雷

北京时间2009年6月21日下午，中国规模最大的卒中会议——天坛国际脑血管病会议，就“缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选氯吡格雷还是阿司匹林”组织了一场辩论，辩论双方阵容强大，各由4位心脑血管领域著名专家辩手组成，就这一论题充分阐述了自己的观点并分析了对方观点的矛盾之处。在愉悦而充满火药味的现场，本报记者亲历了整个辩论过程，现将最精彩部分呈现给读者。套用正方辩手之一的高旭光教授的一句话（医师报，第118期，22版），“科学研究提倡异想天开，但更要脚踏实地！有想法是可以的，但一定要有客观可信的证据。”

主持人：王拥军 姜卫剑

甲方：缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选氯吡格雷
乙方：缺血性卒中二级预防抗血小板药物应首选阿司匹林

甲方一辩：James Wang
PK
乙方一辩：David Wang
甲方二辩：张微微
乙方二辩：史旭波
甲方三辩：高旭光
乙方三辩：赵虹茹

甲方一辩：
新药之所以能够存在，必定有其“过人”之处

卒中二级预防抗血小板药物的最佳选择就是氯吡格雷。从药物的发展史看，1977年阿司匹林被发现可以预防卒中，1980年正式批准用于临床。但是它对卒中的二级预防作用有限，只有13%左右的疗效。增加剂量也不能增加疗效，只能增加不良反应，最大副作用就是胃肠出血。因此，开始寻找更好的阿司匹林的替代药物。经过多年的努力，1991年，美国FDA批准了抵克力得，它的作用好于阿司匹林，但它有一个严重的副作用，就是中性粒细胞减少。探索的步伐没有停止，1998年，FDA批准了一个疗效和安全性更好的药：氯吡格雷。

回顾阿司匹林的临床试验，我们会发现，这些试验多排除了高危高龄的患者，而实际上，这些高危高龄的患者更需要疗效更好的抗血小板药物。因此，不能不说，阿司匹林的临床试验是有偏向性的临床试验。CAPRIE研究显示，对于高危患者，氯吡格雷可使血管事件风险降低8.7%。

阿司匹林和氯吡格雷的作用机制不同，将两药联用是否更好呢？答案是否定的。MATCH研究显示，氯吡格雷与阿司匹林联用的效果并不比单用氯吡格雷好，且出血不良反应更多。此外，PRoFESS研究显示，阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂对卒中及血管事件的疗效与氯吡格雷相当，但主要出血尤其是颅内出血的风险显著高于氯吡格雷，PRoFESS研究间接证实氯吡格雷更安全。

乙方一辩：
阿司匹林证据更充分，对卒中二级预防安全有效

经历了100多年的洗礼，阿司匹林已然被大多数医生选择，其主要原因就是它安全、有效，且价格便宜。因此，阿司匹林被誉为是金标药物。刚才对方辩友提到的MATCH研究和PRoFESS研究中，氯吡格雷与阿司匹林联用或者阿司匹林与缓释双嘧达莫复方制剂的出血风险高于氯吡格雷都不能成为阿司匹林出血风险高于氯吡格雷的证据，因为如果没有直接的证据，不能从不同种类、不同剂量药物联合的作用武断地推断出单药间的比较结果。

其次，阿司匹林对卒中二级预防的作用在指南中得到Ⅰ级证据A级推荐，而氯吡格雷的推荐等级是Ⅰ级证据B级推荐，其等级低于阿司匹林。这意味着阿司匹林的证据更充分，在10余项研究中，阿司匹林显示出其降低卒中复发风险22%的卓越作用。新近发表在Lancet的ATT荟萃分析为阿司匹林对卒中的二级预防作用提供了更加明确的依据。该荟萃分析共纳入16项二级预防试验中的17 000例存在心血管事件病史患者，结果显示，与安慰剂相比，阿司匹林用于心血管事件的二级预防可显著降低心肌梗死风险31%，缺血性卒中风险22%。其中，对于卒中二级预防人群，阿司匹林亦可显著降低卒中再发风险（3.9% vs. 4.7%, P=0.01）（图1）。

最后，最新资料显示，在所有抗血小板药物的安全性中，阿司匹林（不管是100 mg还是300 mg）出血率低于其他药物。从绝对风险来说，荟萃分析显示，消化道刺激症状是最常见的阿司匹林不良反应，而出血的绝对风险很低。与安慰剂相比，阿司匹林治疗每千人每年增加1.2例消化道大出血，0.3例颅内出血。这些不良反应与其疗效相比是可以容忍的。

甲方二辩：
阿司匹林存在安全隐患

我刚从欧洲卒中大会归来，大会的第一个发言是关于卒中预防抗血小板治疗的。这个发言告诉我们，至今为止，192个抗血小板的临床试验中有170个使用的是阿司匹林。这些阿司匹林的相关研究入组患者时都排除了消化道出血高风险以及高龄的患者，而应用阿司匹林的患者恰恰常常都拥有这些风险，尤其75岁以上的高龄患者基本上都应用阿司匹林。而氯吡格雷的研究都纳入了这些高龄的患者，因此选择氯吡格雷在这次会议上被肯定。

阿司匹林最大的风险就是消化道出血，任何一种剂型都无法改变，而氯吡格雷的出现就是为了解决这个问题。对于使用阿司匹林反复出现消化道出血的患者虽然阿司匹林+PPI是可以的，但是建议那些需要加PPI的患者不要再继续使用阿司匹林，换成氯吡格雷就好，因为PPI比阿司匹林要贵的多。此外，阿司匹林造成的微出血有很多报道，特别是颅内出血，而氯吡格雷是没有相应风险的。

乙方二辩：
不管是冠心病还是卒中二级预防，阿司匹林一直是首选药物

首先强调一下本次辩论的主题是：卒中二级预防的抗血小板治疗阿司匹林和氯吡格雷哪个更有效。就此问题，1996年的CAPRIE研究是迄今为止唯一直接对照阿司匹林和氯吡格雷对缺血性卒中患者疗效的研究，而该研究并未显示氯吡格雷在卒中的二级预防方面优于阿司匹林。因此，我们为什么不选择一个同样有效却价格低廉的治疗方法呢？

CAPRIE研究纳入发病1周至6月的缺血性卒中患者，结果显示，虽然氯吡格雷较阿司匹林在降低主要终点方面有微弱的优势（P=0.043），绝对事件的下降仅是0.5%，但该优势来自外周动脉疾病患者，而非卒中患者。对于有卒中史者，阿司匹林和氯吡格雷两者疗效相似，两者总的不良事件和出血事件也无显著性差异。氯吡格雷在外周动脉疾病患者亚组中仅有很模糊的优势，只能是我们未来进一步的研究提供方向，并不能成为临床实践的有力证据。因此，从1996年到现在这10多年间，不管是冠心病的二级预防还是卒中二级预防，阿司匹林一直作为首选药物。

再来看看花费。无论是低危还是高危患者，氯吡格雷花费都远远高于阿司匹林，从133～164倍不等。保守估计，中国有卒中病史患者700万，如果每一例卒中二级预防患者都优选氯吡格雷，一年将要花费500亿人民币。这个数字是什么概念？我国每年的医疗投入大概是2000多亿人民币，也就是说一个病中的一个药就是花费医疗总投入的1/4！动脉硬化是一个慢性过程，需要多种危险因素的综合干预，如戒烟、控制血压、血糖、调脂等。与其选择一个只有微弱优势，却需要花费大量金钱的治疗，为何不选择一个同样有效却价格低廉的治疗方法呢？为什么不去控制更加重要的危险因素，而不把我们的政府投下水呢？

甲方三辩：
阿司匹林存在较高抵抗率

所有抗小血板药物相比，阿司匹林并没有占到更多的优势。由于阿司匹林只能减少13%的心脑血管事件，被阿司匹林抑制过的血小板，依然可以被其他的聚集物激活，所以会出现阿司匹林抵抗现象。

美国一项研究显示，近50%脑卒中患者存在不同程度的阿司匹林抵抗。罗马做了一项研究，观察150例连续服用抗血小板药物的患者，结果显示，应用阿司匹林的患者，在开始的2个月血小板活性被明显抑制，但在随后的第4、6、12个月时，出现了阿司匹林抵抗现象。而氯吡格雷组，2、4、6、12个月时，血小板活性均被显著抑制，并没有药物抵抗现象。而存在阿司匹林抵抗的患者预后更差，如果服用初期没有效果继续服用，反而会带来更多死亡。

08年美国心脏学会指南强调高危人群再发卒中风险大，这类人群最好直接选用氯吡格雷。德国的卒中指南强调，ESSEN评分大于3时，优选氯吡格雷。因此抗血小板治疗要强调分层治疗，个体化治疗，而不是强调药物，即使再便宜也不能这么强调。

乙方三辩：
阿司匹林承担长期二级预防工程

时间能够检验一切，阿司匹林经过百年，安全高效物美价廉，作为心血管事件一级、二级防御的药物，国际国内发布过的指南都给予很高的肯定。

我国还是发展中国家，我们需要为老百姓提供优质的好药，疗效取决于依从性，而依从性取决于监护能力。预防针对的是广大人群，不可否认氯吡格雷在高危患者的二级预防中有一定疗效，但预防是一个长期的过程，并不是一个短期的治疗就能达到目的。在急性心血管事件后1年内的治疗中氯吡格雷存在一定的作用，而阿司匹林承担了往后长期的防御工程。脑梗死患者如果停止使用阿司匹林，其卒中复发风险显著增加。一天不服用阿司匹林，一年就过去了；一年不服用阿司匹林，一辈子就过去了。

对方辩友提到的阿司匹林抵抗问题，实际是个科研的概念，所谓的“抵抗”存在于任何药物中，氯吡格雷也不例外，而氯吡格雷遭到更多穷人的抵抗。

就安全性问题，荟萃分析表明，小剂量阿司匹林和氯吡格雷在出血风险方面是无差别的。在美国，60岁以上人群也是出血高危人群，而阿司匹林的使用率达60%以上。如果如对方辩友所说阿司匹林消化道、颅内出血风险那么高，那么它是无法经过时间考验的。

辩论主持姜卫剑教授总结说，我们每天都要吃饭、吃菜。阿司匹林更像饭还是氯吡格雷更像饭？个人认为，阿司匹林更像饭。饭不可以一天不吃，但菜可以偶尔吃。

王拥军教授总结时所说，这个辩论的目的主要是提醒各位临床医生，在卒中二级预防中需要应用抗血小板药物。其次，抗血小板药物的应用需要根据患者的并存临床情况、经济状况等进行个体化治疗。最后，希望能够进行更多的相关研究，丰富证据，最终解决这一问题