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正电子放射性核素的制备及其在药学领域中的应用

唐刚华（第一军医大学南方医院南方PET中心，广东广州510515）

摘要：正电子放射性核素（如11C，15O，18F等）主要由回旋加速器通过核反应制备，正电子放射性核素经放射化学合成可制备各类正电子显像剂或正电子标记物，正电子显像剂或正电子标记物结合正电子发射断层（PET）显像已广泛用于神经精神系统、心血管系统及肿瘤等疾病的研究，也是药物研究的重要工具。主要概述回旋加速器的工作原理、正电子放射性核素的制备及其在药学领域中的应用。

近年来，正电子发射断层（PET）显像及PET药物在世界范围内得到了飞速的发展，正电子放射性核素需求量不断增加。正电子放射性核素主要是由回旋加速器生产，从1930年Lawrence研制成功第一台回旋加速器以来，回旋加速器在数量和质量方面得到了很大的发展和提高，为PET显像、PET药物及药物研究的蓬勃发展奠定了基础。

1 回旋加速器的工作原理
1929年劳伦斯提出回旋加速器理论，次年第一台回旋加速器研制成功。其基本原理是带电粒子在磁场中作圆周运动，采用交变电极的方法，使粒子在较低电压下通过多次加速获得很高的动能。其工作原理示意图见图1。待加速的正粒子或负粒子由离子源S产生，产生的各种带电粒子将向着带异种电荷的D型电极盒（如A）运动。进入D型电极盒A内的粒子不再受电场的影响，而垂直于D型电极盒A平面的磁场将迫使带电粒子在圆形轨道上运行，使其保持在一定轨道上运行。当带电粒子到达电极盒A和B间隙时，电极盒的极性发生改变，粒子再次加速至另一电极盒B。此时，带电粒子被加速、获得更大的能量并通过更大的轨道半径运行，射频震荡器将随着带电粒子通过电极间隙而相应调整D型电极盒的极性。每当带电粒子穿过D型电极盒A、B间的间隙时，带电粒子将被加速一次获得更大的速度和能量，D型盒内的圆周运动半径也增大一次。其能量增量ΔE 等于带电粒子电荷q 和A、B间间隙电位差UAB的积。如果质量为M 的带电粒子，以速度V 在磁场强度H 的作用下，在D型电极盒内作粒子运行轨道半径为r的圆周运动，则洛仑磁力（HeV）等于离心力（MV2／r），即HeVEMV2／r。这样，可推断被加速粒子能量E 为：EEMV2／2EH2e2r2／2M最后，当带电粒子加速到一定速度到达外围轨道时，粒子束被带相反电荷的偏转板（D）引出D型盒外，并通过靶窗W轰击靶材料生产放射性核素。对于正离子加速器，加速束流由质子（H+）或氘正离子（D+）构成，这种束流由静电偏转板D引出D型盒外，与靶碰撞产生所需要的核素。对于负离子加速器，加速束流由氢负离子（H-）或氘负离子（D-）构成，负离子束流通过薄碳箔剥离电子改变束流极性由负性变为正性，即H-／D-转变为H+／D+。以剥离过程作为偏转系统可将正离子束流导向靶室，与靶材料碰撞发生核反应产生所需要的核素。另外，使用两个碳箔剥离，可使束流分为两部分，分别轰击两个独立的靶，同时生产两种不同正电子核素。正电子放射性核素可以用高能直线加速器和回旋加速器生产，用于PET显像的短寿命正电子核素主要是利用能够加速低能到中等能量带电粒子的小型医用回旋加速器生产。由于负离子加速器不像正离子加速器那样可以激活屏蔽材料，且只需较少屏蔽材料，现代医用回旋加速器大多是负离子加速器。医用回旋加速器大多安装了多个靶以便生产各种正电子核素如11C，13N，15O和18F等，有些加速器，负离子束流分为两部分，可同时生产两种不同核素。现代医用回旋加速器又分为单质子束流加速器和双粒子束流加速器，单质子束流加速器对于生产某些核素受限，但其价格便宜。目前医用回旋加速器正向着小型、便宜、简便、自屏蔽且可生产多种核素的负离子回旋加速器的方向发展。且国外已有各类商用回旋加速器出售。

2 正电子放射性核素的制备
引出到加速器外部的入射加速带电粒子束与其路径上的靶核碰撞，入射粒子被靶核吸收，激活的靶核发生核反应发射出中子、质子或α 粒子，同时可产生具有一定阈能的正电子放射性核素如11C，13N，15O和18F等，放射性核素的产率取决于束流强度、被轰击靶物的量、核反应截面及轰击时间。生产11C，13N，15O，18F-和18F2最常用的核反应分别为14N（p，α）11C，16O（p，α）13N，14N（d，n）15O18O（p，n）18F及20Ne（d，α）18F［2~5］，18F2也可由核反应18O（p，n）18F经转化而制备。其他重要正电子放射性核素如82Rb，68Ga及62Cu等，可分别由发生器82Sr-82Rb，68Ge-68Ga及62Zn-62Cu等生产，但其母核82Sr（T1／2E25d），68Ge（T1／2E271d）及62Zn（T1／2E9.2h）均由加速器生产。

3 正电子放射性核素在药学领域中的应用
3.1 应用于PET药物研究
PET显像的先决条件是制备各种特异PET药物（亦称正电子显像剂或正电子药物）。医用正电子放射性核素主要用于制备PET药物，制备方法主要分为在线生产法和多步合成法。在线生产法是指正电子放射性核素在加速器靶内经化学变化直接转变为所需PET药物的方法，只有少数PET药物如标记气体可以用本法制备。多步合成法是指首先通过在线或间歇性生产法制备标记试剂，然后经一步或多步反应合成所需PET药物的方法，大多数PET药物均采用该法制备。多步合成法主要有无机合成法、有机合成法和生物合成法，其中以有机合成法最为常用，包括亲电法和亲核取代法。PET药物放射化学自动化是制备PET药物的重要一环，简单遥控、可编程序逻辑控制（PLC）、计算机辅助自动化、以机器人为基础的自动化是PET药物放射化学自动化的重要内容，常规药物的生产均已实现了自动化。由于13N和15O半衰期较短，制备的PET药物数目有限，主要用于制备血流灌注显像剂和极少数代谢显像剂。应用最多的是11C和18F标记的PET药物，利用11C，18F及其标记试剂可以合成各类血流灌注显像剂、代谢显像剂及结合型显像剂。目前，许多11C标记药物可用半衰期较长的18F标记类似物来代替，高比活度18F标记药物通常是由无载体18F-发生亲核取代反应来制备。PET药物已广泛应用于神经系统、心血管系统及肿瘤等疾病的鉴别诊断研究。

3.2 应用于药物研究
PET用于药物研究的先决条件就是用正电子放射性核素标记各种药物制备正电子标记物（此处主要用于示踪，为便于与PET药物区别，故称正电子标记物，下同），正电子标记物结合PET显像是研究药物药效动力学和药物代谢动力学的重要工具。药物研究常用的正电子标记物比活度高、半衰期较短、用量很少（以微克计）、加上PET灵敏度和空间分辨率高，PET测定的是示踪剂量的正电子标记物，对人体影响甚小，药物对体内的正常生理生化过程也无明显影响，可以安全测试人体药理学活性的一系列指标，因此，PET不仅可用于临床前药物研究，而且可直接用于临床药物研究。PET可在药物研究早期直接进行人体试验，在无创伤情况下获得人体中有关药物作用的信息，解决了长期困扰药理学家的难题：只有在药物研究后期才能筛选出很有希望开发的新药，才用于人体试验。从而可以节约大量的人力和物力资源，为现代创新药物的研究提供了先进技术。PET用于药物研究概括为两种方法：

1）直接法。采用上述类似合成PET药物的方法用正电子核素直接标记药物，制备各种正电子标记物。用PET观察活体中药物的分布和代谢，测定生理性刺激或病理学过程中药物分布与代谢的变化及血浆与组织中药物含量比值，从而对药物试用剂量、作用部位、可能发生的毒副作用等做出前瞻性判断。结合其他测定法如HPLC 和HPLC-MS等，可测定原型药物浓度及判断反应类型和代谢产物。此外，还可观察药物与其他药物的相互作用、药物与营养物质的相互作用、是否穿越血脑屏障及是否有器官特异性、药物与受体、药物与酶的相互作用、药物摄取的组织特异性与药物活性间的关系等。

2）间接法。若药物标记困难、无合适核素或费用太昂贵，则可用正电子核素制备正电子标记物，用PET观察体内被研究药物对正电子标记物的影响，间接推断药物的作用机制和药理作用，监测药物治疗全过程，提供活体动态信息，并对比治疗前后疾病状况，也可进行药物毒副作用的研究。正电子标记物一般都选用具有生物活性的常用正电子显像剂，如用18F-脱氧葡萄糖（FDG）研究药物对组织器官能量代谢的影响，15O-H2O用于研究药物对心脑血流的影响，用正电子核素标记配体研究药物与特异性受体结合作用等。PET研究药物代谢动力学的先决条件是制备与母体药物性质完全相似的正电子标记物，研究方法就是直接法。将制备的正电子标记物引入体内，用动态PET显像测定不同时刻血液及各器官放射性浓度，即放射性浓度-时间曲线，采用合适的生理模型，可以计算药代动力学参数及药物代谢速率等。PET已用于动物和人体药代动力学研究，特别是用于中枢神经系统药物和肿瘤药物的药代动力学研究。PET也是研究药物作用机制和评价药物疗效的重要工具。正电子标记物结合PET显像已用于以受体作为药物的作用靶点、以酶作为药物的作用靶点及以核酸作为药物的作用靶点的研究，如多巴胺D2受体显像剂11C-raclopride用于安定药作用靶点的研究。正电子标记物也用于抗心血管病药物治疗效果、抗神经精神病药物治疗效果、抗肿瘤药物治疗效果及基因治疗效果的评价，如15O-H2O测定心脏血流量可评价心血管疾病药物治疗效果，18F-DOPA测定多巴胺神经递质代谢可评价帕金森病药物治疗进程，FDG和18F-FLT分别测定葡萄糖代谢和细胞增殖可评价抗癌药物治疗效果，11C-异搏定PET用于肿瘤P-糖蛋白表达功能显像可测定调节剂阻止化学治疗剂洗脱的能力等。正电子标记物结合PET显像还可验证动物模型是否反映人体的真实性，如18FDOPAPET显像可证明：MPTP制作模型猴的纹状体黑质毁损与人帕金森病症状相似。此外，用正电子核素标记中草药有效成分可进行中草药作用机制和药代动力学研究，也可用PET进行中医基础理论和临床研究及针灸作用机制的研究，对推动我国传统医学的发展具有十分重要意义。

4 结语
医用回旋加速器正向着小型化的方向发展，在医院内制备短寿命正电子放射性药物已成为现实。随着94mTc等核素的生产利用、核素标记技术及分子生物学技术的发展，放射免疫PET显像、基因表达PET显像、18F标记药物替代部分11C标记药物成为可能，从而促进和加快正电子放射性核素在医学（包括中医针灸学）和药学（包括中药学）研究中的应用和发展。目前，创新药物研究过多依赖于药理模型筛选和生物技术，而没有探索动物模型上的功能效果。非常需要一个从发现前药到用于人体、从动物实验的结果外推到临床的合理程序。体内外各层次实验尽可能采用人源性标本和模型是筛选评价药物的捷径。活体动态PET和MicroPET显像是加速这一进程的重要手段。鉴于PET在临床药物研究的重要性，美国FDA已正式推荐将PET获得的药物体内信息作为新药开发的一项研究内容。

正电子放射性核素的制备及其在药学领域中的应用 2005.pdf (255.97k)

医用正电子放射性核素及其来源

正电子又称β+粒子，是放射性核素在衰变过程中发射出来的带正电荷的电子，其质量与带负电荷的电子相同。发射正电子的放射性核素几乎都是人工生产的放射性核素，自然界中的天然放射性核素一般不会发射正电子。正电子在物质中经过极短距离的运行后，与临近的负电子结合而消失，从而转化成一对方向相反、能量各为0. 511MeV的y光子通常将这一过程称为湮没辐射，这也是当今进行PET成像的基础。目前医用正电子核素主要是由回旋加速器生产。用加速的质子或zH轰击相应的稳定性原子而获得，如应用稳定的元素^18O可以制备目前常用的正电子放射性核素18F，其物理半衰期为109min，应用18F标记的脱氧葡萄糖(18F - FDG)又是用PET诊断肿瘤最常用的显像药物或显像剂。除了18F外，回旋加速器生产的PET显像用正电子核素还有13N，11C和150等，这些核素的物理半衰期都非常矩，其中150仅122s，13N为lOmin，11C为20. 3min。由于这些核素的半衰期太短，不便于长途运输，故一般都在医院内生产。其他目前应用比较少的正电子核素还有62 Cu，64CL1，68 Ga，124I等，有些可通过发生器生产制备[1]。