不同病程耳鸣患者的静息态功能磁共振成像研究.pdf

中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023不同病程耳鸣患者的静息态功能磁共振成像研究刘广宇霍岩张剑宁李明*上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻咽喉科(上海 200437)【摘要】目的 观察不同病程耳鸣患者静息态功能磁共振成像的中枢特征，以及其与临床特征之间的相关性，探讨可能存在的神经影像学机制及意义。方法 选取我科2020年8月2022年1月接诊的201例耳鸣患者（急性期100例，慢性期101例）以及同时期招募的100例健康志愿者作为对照组，采用低频振度（ALFF）方法计算三组间差异脑区，并提取ALFF值与患者临床特征进行相关性分析，此外计算差异脑区与全脑的功能连接（FC）。结果 三组间差异脑区位于左侧枕上回、左侧楔叶、左侧前扣带回，事后分析显示，与健康对照组相比，急性期组的左侧枕上回、左侧楔叶ALFF值增加；慢性期组的左侧枕上回、左侧楔叶ALFF值增加，左侧前扣带回的ALFF值减少。相关性分析显示急、慢性组中，左侧前扣带回的ALFF值分别与THI量表评分呈正相关（r=0.663，P0.001；r=0.696，P0.001）。功能连接分析显示左侧楔叶与右侧楔叶功能连接增强；左侧前扣带回与左侧中央沟盖功能连接增强。结论 急、慢性耳鸣患者存在多个脑区的功能连接强度异常，涉及视觉皮层、边缘系统等脑区，左侧前扣带回可能成为评估耳鸣严重程度的神经影像学标志物。【关键词】耳鸣；静息态功能磁共振；病程；低频振幅；功能连接【中图分类号】R764【文献标识码】A【文章编号】1672-2922（2023）04-486-7Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging of Patients withTinnitus of Different DurationsLIU Guangyu,HUO Yan,ZHANG Jianning,LI Ming*Department of Otolaryngology,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,ShanghaiUniversity of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 200437Corresponding author:LI MingEmail:【Abstract】Objective To identify features of the central nervous system activities in relation to duration of tinnitus using resting-state functional magnetic resonance imaging,for potential correlation with clinical features and pathophysiological mechanisms and significances.Methods Study subjects included 100 patients with acute tinnitus,101 patients with chronic tinnitus(seen from August 2020 to January 2022)and 100 healthy volunteers(as the control group)were included in this study.The amplitude of low-frequency fluctuation(ALFF)was used to calculate brain regional activity differences among the three groups,and its correlation to clinical characteristics was analyzed.The whole brain-differential brain regions functional connectivity(FC)was also measured.Results Brain regions showing activity differences among the three groups included the left superior occipital gyrus,cuneus and anterior cingulate gyrus.Post hocanalysis showed that increased ALFF in the left superior occipital gyrus and the left cuneus in patients with acute tinnitus,and increased ALFF in the left superior occipital gyrus and cuneus are increased with decreased ALFF in the left anterior cingulate in those with chronic tinnitus,as compared to the control group.In the acute and chronic tinnitus,ALFFin the left anterior cingulate gyrus was positively correlated with the THI score(r=0.663,P0.001 and r=0.696,P0.001,respectively).Functional connectivity analysis showed enhanced FC between the left cuneus and the right cuneus.Conclusion Our study identified abnormal functional activities in multiple brain regions in patients with acute orchronic tinnitus,involving the visual system,limbic system and other brain networks.In addition,the left anterior cingulate may be a neuroimaging marker in assessment of tinnitus severity.临 床 研 究基金项目:上海市卫生健康委员会中医药传承和科技创新项目(ZYCC2019006)作者简介：刘广宇，博士，主治医师，研究方向:中西医结合治疗耳鸣耳聋的基础及临床研究*通讯作者：李明，Email:DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2023.04.008 486中华耳科学杂志2023年第21卷第4期【Key words】Tinnitus;rs-fMRI;course of disease;ALFF;FCTraditional Chinese Medicine Inheritance and Science and Technology Innovation Project of Shanghai Municipal Health Commission（ZYCC2019006）Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest耳鸣是耳科常见疾病，是指在周围环境中无相应声源或电刺激存在的情况下，患者自觉耳内或颅内有声音的一种主观症状，成人发生率为 10%15%1,2，近年来仍有不断上升之势，临床表现为耳内或颅内出现蝉鸣声、电流声等，常常伴有心烦、焦虑、抑郁、睡眠障碍等症状，严重影响患者的生活质量3。目前耳鸣的确切发病机制尚不明确，而中枢可塑性改变是耳鸣产生的可能原因逐渐成为专家们的共识4,5。近年来随着神经影像学技术的快速发展，静息态功能磁共振(resting-state functionalmagnetic resonance imaging,rs-fMRI)为耳鸣中枢机制研究不断提供新的思路，既往研究显示耳鸣患者的大脑结构及功能活动存在异常，但相关研究结果差异性较大6,7，究其原因，样本量小可能是限制结果准确性因素之一8，且目前尚无探讨不同病程耳鸣患者脑功能特征的相关报道。低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）9可反映局部脑区异常的功能活动强度，功能连接（functional connectivity,FC）10表示不同脑区间的功能连接强度，二者是分析耳鸣患者中枢机制的常用方法，因此本研究联合ALFF、FC分析方法，采用大样本数据探讨急性期和慢性期耳鸣患者的中枢活动特征，并与临床特征进行相关性分析，以期为揭示不同病程的耳鸣患者神经病理学机制以及探索精准治疗方案提供参考。1对象与方法1.1 研究对象本研究选取上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院耳鼻咽喉科2020年8月2022年1月接诊的201例耳鸣患者，根据病程分为急性组100例、慢性组101例，选取同时期100例性别、年龄、受教育程度无明显差异的健康志愿者为对照组。纳入标准：(1)符合 2012耳鸣专家共识及解读11诊断为主观特发性耳鸣患者，且病程3个月为急性期；1年为慢性期；(2)无MRI扫描禁忌症；(3)年龄18-55岁；(4)均为汉族、右利手；(5)外耳道通畅，鼓膜完整；(6)双耳平均听阈皆35dB；(7)表达及理解能力正常。排除标准:(1)有药物依赖或酒精成瘾史；(2)严重的中枢系统疾病或心脑血管等其他全身性疾病；(3)颅脑外伤等具有器质性病变者；(4)突发性聋、梅尼埃病、耳硬化症、听神经瘤等内耳或听神经疾病；(5)外耳道炎、急/慢性中耳炎等外耳中耳相关疾病。健康志愿者为无耳鸣，无焦虑、抑郁、睡眠障碍等症状，且身心健康，双耳平均听阈35dB的人群。本研究经上海中医药大学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。1.2 研究方法1.2.1临床资料收集收集患者的一般临床资料，如性别、年龄、病程、受教育程度、耳鸣侧别等，并进行焦虑自评量表（self-rating anxiety scale,SAS）、抑郁自评量表（self-rating depression scale,SDS）、简易智力状态检查量表（mini-mental state examination,MMSE）、耳鸣致残量表（tinnitus handicap inventory,THI）、匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index,PSQI）评估。1.2.2 数据采集所有受试者磁共振成像数据采集均使用上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院放射科3.0T德国西门子(Siemens Verio)磁共振扫描仪（32通道线圈），受试者头部用海绵垫固定，减少头动伪影，并佩戴降噪耳塞。扫描过程中患者保持放松，双目微闭，避免主动思考。3D T1 加权参数为：TR=1900 ms,TE=3.04 ms，FOV=240mm240mm，翻转角 9，矩阵=256256，层厚 1mm，共采集 160 层，扫描时间为6min 06s。静息态功能像采用GRE-EPI序列扫描，具体参数为：TR=2150 ms,TE=30 ms，FOV=220mm220mm，翻转角90，矩阵 6464，层厚4mm，扫描层数39，220个时间点，扫描时间为8min 01s。1.2.3 数据预处理基于 Matlab2013b（The Math Works,Inc.Natick,Massach usetts,USA）平台的 SPM12(http：/www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)及 Restplus 软件包（http:/）对受试者数据进行预处理，步骤为：格式转换，将DICOM 格式图像转换为NIFTI 格式；去除前 10 个时间点；时间层校正；头动校正，剔除X、Y、Z方向上平均头动幅度大于2.5mm，或者旋转角度大于2.5的受试者；空间标准化；487中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,2023采用6mm FWHM平滑；去线性漂移和去除协变量；通过 Restplus 软件计算 ALFF 值（0.010.08 Hz滤波），用全脑每个体素上的ALFF除以全脑的平均ALFF，算出平均ALFF（mALFF），其目的为了去除个体差异，将三组间差异脑区定为感兴趣区（region of interest,ROI），再计算ROI与全脑体素的FC值。1.2.4 统计学方法（1）临床一般资料分析采用SPSS26.0进行统计学分析，符合正态分布的计量资料用表示，采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料用 M（P25,P75）表示，采用非参数检验；计数资料采用频数表示，采用卡方检验。（2）fMRI数据采用 SPM12软件分析，三组间采用单因素方差分析，结果进行FWE团簇水平校正，以P(voxel)0.001、P(cluster)0.05为差异有统计学意义；三组间差异脑区ALFF值采用Kruskal-Wallis H检验，事后进行两两比较，结果进行Bonferroni校正。（3）分别提取两组患者差异脑区的ALFF值，与病程、THI、PSQI、SAS、SDS量表评分进行相关性分析，符合正态分布的两组变量采用Pearson分析，非正态分布则采用Spearman分析，P0.05为差异有统计学意义。2结 果2.1 三组人口学资料比较本研究共纳入301例患者，其中201例耳鸣患者（急性期100例、慢性期101例），健康志愿者100例，所有受试者MMSE27分。三组在性别、年龄、教育程度等方面差异无统计学意义（P0.05）。见表1。2.2 两组患者间临床资料比较，见表2。2.3 功能磁共振数据比较2.3.1 三组组间比较三组间比较采用单因素方差分析，结果显示：耳鸣患者急性期组、慢性期组、健康对照组的差异脑区主要位于左侧枕上回、左侧楔叶、左侧前扣带回，差异有统计学意义（FEW校正，P(voxel)0.001、P(cluster)0.05）。见表3，图1A。Age（years）Gender（male/female）EducationAT(n=100)48（38.0,52.0）36/6415（10.0,16.0）CT(n=101)46（38.0,50.0）41/6015（12.0,16.0）HC(n=100)48（32.5,53.0）38/6215（12.0,15.5）Statistics2.109H0.452c21.735HP0.3480.7980.420表1 三组间人口学资料比较Table.1Comparison of demographic data among the three groupsNotes:“H”:Kruskal-Wallis H test;“c2”:Chi-square test;AT:Acute tinnitus;CT:Chronic tinnitus;HC:Healthy controls.Tinnitus sides(Left/Right/Bilateral)Tinnitus loudnessTHIPSQISASSDSAT(n=100)27/30/438.0（6.0,10.0）51.3818.7338.0（33.0,41.5）37.0（33.0,41.0）37.0（33.0,41.0）CT(n=101)32/32/378.0（6.0,10.0）48.3221.1911.0（9.0,14.0）36.0（32.0,40.0)36.0（33.0,40.0）Statistics0.933c2-1.172Z-0.961t-0.878Z-1.709Z-1.307ZP0.6270.2410.3370.3800.0880.191表2 急性期组与慢性期组临床资料比较Table.2 Comparison of clinical data between acute group and chronic groupNotes:“c2”:chi-square test;“Z”:Mann-Whitney U test;“t”:Levenes test.Brain regionOccipital_Sup_LCuneus_LCingulum_Ant_LMNI（mm）X-15-18-6Y-93-8424Z213318F15.097.6913.21Cluster size(mm3)662946表3 三组间ALFF值有差异脑区Table 3 Brain regions with different ALFF values among the three groups of patientsNotes:MNI:Montreal Neurological Institute.488中华耳科学杂志2023年第21卷第4期图1 三组经单因素方差分析后存在差异的脑区Fig.1Different brain regions by ANOVA among the threegroups注：A颜色由蓝色到黄色表明F值由低到高的程度；B为柱状图，三组差异脑区ALFF值进行Kruskal-Wallis H检验，事后进行两两比较，经 Bonferroni校正，*P0.05，*P0.01，*P0.001。Notes:A color from blue to yellow indicates the degree of Fvalue from low to high;B is a histogram,the ALFF values ofthe three groups of different brain regions were tested byKruskal-Wallis H test,and then compared with each other after Bonferroni correction,*P 0.05,*P0.01,*P the healthy control group,and red indicates that the ALFF value increases图3 慢性期组与健康对照组相比ALFF变化的脑区Fig.3Brain regions of ALFF change in chronic phase groupcompared with healthy control group注：图示为慢性期组健康对照组脑区差异情况，红色表示ALFF值增加，蓝色表示ALFF值降低。Notes:The diagram shows the difference in brain regions ofthe chronic phase group the healthy control group,red indicates that the ALFF value increases,and blue indicates thatthe ALFF value decreases.Post hoc analysisATHCCTHCBrain regionOccipital_Sup_LCuneus_LOccipital_Sup_LCuneus_LCingulum_Ant_LMNI（mm）X-15-21-15-18-6Y-93-81-93-8424Z2436183318t5.233.364.853.90-5.02Cluster size(mm3)6122552379表4 两两组间比较ALFF值有差异的脑区Table.4 Comparison of brain regions with differences in ALFF values between two groups 489中华耳科学杂志2023年第21卷第4期Chinese Journal of Otology Vo1.21,No.4,20232.3.3 ALFF与临床相关性分析提取三组间差异脑区（左侧枕上回、左侧楔叶、左侧前扣带回）的 ALFF 值，与耳鸣患者的病程、THI、PSQI、SAS、SDS 评分分别进行相关性分析。急性期组皆采用 Spearman相关分析；慢性期组耳鸣患者的左侧枕上回、左侧楔叶的ALFF值与THI评分采用Pearson相关分析，余采用Spearman相关分析。结果显示急、慢性期组中左侧前扣带回的ALFF值与THI评分呈正相关（r=0.663，P0.001；r=0.696，P0.001)(见图4 A，4B)。图4 差异脑区的ALFF值与临床特征相关性分析散点图Fig.4Scatter plot of correlation analysis between ALFF value and clinical characteristics in different brain regions2.3.4 功能连接分析（FC）以三组经单因素方差分析后得到的差异脑区（左侧枕上回、左侧楔叶、左侧前扣带回）分别作为感兴趣（ROI），与全脑体素进行功能连接分析，耳鸣患者急性期组、慢性期组分别与健康对照组进行比较，结果显示：（1）以左侧楔叶为种子点，与健康对照组比较，急性期组的左侧楔叶与右侧楔叶的功能连接增强（Alphasim校正，P0.001，k22）；慢性期组无明显差异；（表5）；（2）以左侧前扣带回为种子点，与健康对照组比较，慢性期组的左侧枕上回与左侧中央沟盖的功能连接增强（Alphasim校正，P0.001，k35）；急性期组无明显差异；（表5）；（3）以左侧枕上回为种子点，与健康对照组比较，慢性期组、急性期组均无明显差异。3讨 论据文献回顾，目前基于静息态功能磁共振对耳鸣中枢机制的相关研究中普遍存在样本量偏小问题，已成为限制研究结果准确性的重要因素之一，本研究首次采用相对大样本（共纳入 301 例受试者）对不同病程耳鸣患者的脑功能活动特征进行探索，并确立静息态下异常 ALFF改变与耳鸣病程、严重程度、伴随症状之间的关系，以增强研究的准确性和全面性。ALFF和FC是脑功能分析中的常用方法，可以从神经元自发活动强度及不同脑区间的功能活动连接差异来反应大脑的中枢特征，两种方法合用有助于更好地理解耳鸣患者的神经病理学机制。3.1 左侧前扣带回可能是慢性耳鸣患者的特征性影像标识前扣带回属于内侧前额叶的一部分，研究表明额叶在耳鸣发生中起着重要作用12，尤其是前额叶在耳鸣中枢机制中的调控作用逐渐受到重视，已有研究证实前额叶的异常活动参与耳鸣的产生13。在耳鸣发生机制中，有专家提出“听觉感觉门控”假说14，即正常情况下，听觉通路异常的增高信号会被大脑“门控”识别，阻断其向听觉皮层传播，从而防止耳鸣的发生。在门控系统中，“额叶-纹状体”是重要的环路，前扣带回属于“额叶-纹状体”网络扩展部分15，在该环路中扮演着重要角色，可通过兴奋性连接将信号进一步传递，引起丘脑网状结构的兴奋，丘脑网状结构反过来抑制内侧膝状体活动，从而阻断耳鸣信号向听觉皮层的传导16。本研究中，我们发现三组间的差异主要分布在左侧的枕叶、额叶，进一步事后分析发现，与健康对照组相比，急性期组的左侧枕上回、左侧楔叶 ALFF值增高，慢性期组除了出现同样的脑区功能活动改变外，左侧前扣带回 ALFF值降低。枕上回、楔叶属于枕叶的重要组成部分，是视觉网络区域，当耳鸣患者的听觉系统受到抑制时，可能引起视觉系统的代偿性活动增强；另有一说，枕叶与注意力、认知力有一定关系，是视觉信息处理联络区，耳鸣患者可能会出现视空间方面的认知受损。本研究结果显示急、慢性耳鸣患者的视觉皮层发生了相同改变，而慢性期耳鸣患者中左侧前扣带回局部功能活动降低，但急性期患者无明显变化，可能说明随着耳鸣病程延长，大脑逐渐形成对耳鸣的适应状态，对听觉通路上增高的异常信号无法准确识别，因此左侧前扣带回可能与病程有关，是慢性耳鸣患者的特征性影像标识。ROIATHCCuneus_LCTHCCingulum_Ant_LBrain regionCuneus_RRolandic_Oper_LMNI（mm）X6-54Y-810Z426t4.394.04Clustesize(mm3)2224表5 基于ROI功能连接强度显著差异的脑区Fig.5 Brain regions with significantly different ROI functional connectivity strengthsNotes:ROI:Region of interest.490中华耳科学杂志2023年第21卷第4期3.2 急、慢性耳鸣患者的功能连接强度存在差异功能连接反映不同脑区间的连接程度，属于功能整合分析指标，其改变可能来源于大脑相关区域突触功能的改变和重塑17。本研究在分析出三组间差异脑区的基础上，为了进一步探索耳鸣患者各脑区间的功能连接特征，将异常脑区定义为感兴趣区，与全脑进行功能连接分析。当ROI为左侧枕上回时，未发现明显异常，说明耳鸣患者某些脑功能区域的整体连接强度尚未发生改变，仍能维持平衡。然而当以左侧楔叶、左侧前扣带回为ROI时，结果显示急性期患者左侧楔叶与右侧楔叶的功能连接增强；慢性期患者左侧前扣带回与左侧中央沟盖功能连接增强。楔叶是初级视觉皮层的一部分，参与感觉信息的传递，急性期耳鸣患者的左右侧楔叶功能连接增强，可能是由于听觉皮层异常兴奋，视觉皮层出现应激性功能活动增强。Kell18研究发现听觉皮层网络活动可以影响视觉皮层，这与我们的研究结果具有一致性，因此，视觉皮层可能是耳鸣产生后较早发生变化的脑区。中央沟盖与语言加工能力有关19，已有研究表明感觉反馈信息（如听觉、体感等）在语言加工过程中有着重要作用20，耳鸣可能对该脑区有激活作用。此外，中央沟盖与情绪调节密切相关21，而作为感兴趣区的前扣带回属于边缘系统，主要功能是调节中枢神经系统的感觉信息，尤其对情绪的调节。因此，急性耳鸣患者的功能连接改变主要涉及视觉皮层，而慢性耳鸣患者则为边缘系统。3.3 边缘系统活动异常是引起耳鸣严重程度增加的重要因素相关性分析中，结果显示急性期组和慢性期组的左侧前扣带回均与临床THI量表评分呈正相关，而未发现其他脑区与临床特征的相关性。说明左侧前扣带回与耳鸣严重程度密切相关。前扣带回是情感交流枢纽之一，参与情绪处理、学习和记忆等，是边缘系统的组成部分，边缘系统在耳鸣发生发展中起着重要作用已成为大家共识22，涉及耳鸣负性情绪的形成。本研究进一步验证了前扣带回参与了耳鸣的情绪处理以及边缘系统在耳鸣中的作用，边缘系统可能是引起耳鸣严重程度的重要脑区域。3.4 本研究不足之处（1）本研究为横断面研究，尽管采用了相对大的样本量来增强结果的准确性，并且保证了组间基线资料的可比性，但难免仍会受到干扰因素的影响，今后研究中应进一步加强对耳鸣患者亚组的细分，比如耳鸣频率、是否伴有高频听力损失等，减少耳鸣异质性带给结果的影响；（2）本研究中纳入的耳鸣患者包括左、右、双侧，未对耳鸣侧别进行精准分组探讨，侧别混合可能会影响结果的准确性，未来研究中将针对耳鸣侧别进行分组探讨；（3）在功能连接分析中，采用的是Alphasim校正方法，具有一定的假阳性率，未来将采用EWE、FDR等更加严格的校正方法，增强结果的准确性；（4）本研究中只选择了ALFF和FC两种分析方法，研究方法较为单一，未来将丰富分析方法，从图论、结构脑网络等多角度进行探讨，此外，将联合PET、EEG等现代神经影像技术进行更深层次的探索，从而获得更加准确可靠的高质量神经影像学证据。综上所述，本研究运用静息态功能磁共振技术初步探索了不同病程耳鸣患者间脑功能活动特征，结果显示急、慢性耳鸣患者存在多个脑区的功能连接强度异常，涉及视觉皮层、边缘系统等脑区，且边缘系统活动异常是引起耳鸣严重程度增加的重要因素，未来将进一步实现耳鸣患者的精准分组，丰富研究技术及分析方法，积极开展纵向研究，以期为不同病程耳鸣患者的评估及治疗提供参考依据。参考文献1Biswas R,Lugo A,Akeroyd MA,et al.Tinnitus prevalence in europe:a multi-country cross-sectional population studyJ.LancetReg Health Eur,2021,12:100250.2Tunkel DE,Bauer CA,Sun GH,et al.Clinical practice guideline:tinnitus J.Otolaryngol Head Neck Surg,2014,151(2 Suppl):S1-S40.3Ogawa K,Sato H,Takahashi M,et al.Clinical practice guidelines for diagnosis and treatment of chronic tinnitus in japanJ.Auris Nasus 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