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抑郁症早期改善研究方案

（一） 研究题目：
抑郁症早期改善研究方案

（二） 项目经费来源：
既往项目余款。

（三） 研究目的：
1.探究2周早期改善的相关（生物、社会、心理）影响因素。
2.探究2周治疗反应预测近期（8周-12周）疗效。

研究背景
抑郁症是高患病率、高复发、高致残和高自杀率的疾病[1-4]。世界卫生组织调查显示抑郁症患病率为10%，终身患病率为16.2%[5]。我国抑郁症患病率是6%，女性患者明显多于男性[6]。世界卫生组织在2012年发布的一份题为《抑郁症：全球性危机》的报告中指出，抑郁已成为中国第二大负担疾病，预计在2030年将上升至世界疾病负担首位。
抑郁症患病率高、疾病负担重，但目前科学界对其发病机制、客观诊断标记和高效治疗这三个重要的临床科学问题仍不清楚[7]，原因之一是至今为止还没有公认的生物学标记物及临床检查方法可以作为临床研究的金标准。20世纪80年代 Quitkin[8-11]等人对于抗抑郁药的研究奠定了后来面对抗抑郁药无反应时需要到4周以后再调整用药的基础。因此当前所有指南描述的换药时间都是4周，但是在临床实践中，许多病患都等不及4周，抗抑郁治疗无效或效果不佳时，患者的依从性受到严重影响，因此不断有针对早期换药的研究。
2009年一篇系统综述指出在第二周HAMD-17减分率未达到20%的35%重性抑郁障碍病患中继续用原来的药物治疗后获得效果的病人比例只有4%[12]。因此，抗抑郁药物治疗2周无反应者继续使用原来药物的无效率高，该作者建议换药。2007年Stassen等分析了使用7种（丙米嗪，吗氯贝胺，阿米替林，氟西汀，氯米帕明，米氮平和帕罗西汀、安慰剂）不同的单抗抑郁药治疗2848例诊断为MDD的患者，希望找出药物起效的时间。他们的研究结果显示经抗抑郁药治疗，患者的平均改善时间（the mean time to onset of improvement）是13天，反应（response）时间是19天，且在3到4周后仍未起效者治疗效果与安慰剂组比起来没有差异。这个研究提供了2到3周早期换药的依据[13]。那么，为什么有的患者治疗2周有效？有的患者治疗2周无效？有什么生物、心理、社会因素能够影响药物的疗效？值得探讨。
自20世纪60年代起，研究者们陆续从遗传、神经生化、神经内分泌以及神经免疫等方面提出了诸多病因假说，但迄今为止仍未完全清楚。近年来抑郁症发病神经免疫炎性机制及脑功能影像等是研究抑郁症的热点领域。Maes等于1999年提出了抑郁症的神经免疫炎性学说。自此，炎性介质与抑郁症的关系得到了广泛的研究。在抑郁症炎性机制中，细胞因子和急性期蛋白是最重要的调节因子。细胞因子包括白细胞介素(interleukin， IL)、干扰素和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 等。急性期蛋白主要代表物质是C-反应蛋白。大量临床研究显示，抑郁症患者存在外周血炎性介质水平改变，且可被抗抑郁药治疗而逆转。系统综述和Meta分析显示，抑郁症患者外周血清或血浆中IL-6、TNF-β表达升高[14-17]，抗抑郁治疗无效患者呈现出高炎性水平，抗抑郁治疗后IL-6表达下降，难治性抑郁患者治疗无效与持续性TNF-β增高有关[18]。有研究显示，C-反应蛋白表达升高与抑郁症状明显相关[19]，C-反应蛋白水平升高可明显增加抑郁症发病风险[20]。Copeland等[21]对1420名儿童青少年进行的前瞻性随访研究显示，C-反应蛋白水平升高不是抑郁症的预测因素，而与抑郁症的累积发作次数有关，抗抑郁治疗后C反应蛋白水平降低[22]。此外在脑影像学方面，研究者们主要从结构磁共振成像，弥散磁共振成像，静息态功能磁共振成像，动脉自旋标记成像，磁共振波谱成像，大尺度复杂脑网络等角度进行抑郁症的脑影像学研究[23]。其中静息态磁共振成像技术及其计算方法近年来被广泛地用来研究人脑的局部自发活动及脑区间的固有连接模式，该方法也被充分利用到抑郁症的研究中，且结果较为一致，主要表现为多个功能网络的功能连接损伤，特别是情感网络核心区域的功能连接，如前扣带皮质、杏仁核、海马等[24-26]。
目前影响抑郁症治疗疗效的因素主要归为三大类[27]：生物因素，心理因素和社会因素。生物因素包括神经免疫，炎症等。心理因素包括性格特点，人格特征。对抑郁症患者实施心理护理措施可以明显的改善患者的不良情绪,提高治疗依从性以及护理满意度。社会因素包括社会适应状况、家庭社会支持、生活事件，童年创伤等。有研究表明负性生活事件影像抑郁症的治疗效果，对抑郁症患者血清细胞因子水平产生影响[28]。因此，本研究希望从神经免疫炎症因子（TNF-a，IL-6，C4，CRP）[29-30]，脑功能磁共振(f MRI)[31]等方面去探究抑郁症早期治疗改善的相关证据，研究生物，心理，社会因素对抑郁症治疗早期疗效的影响，为早期换药提供相关的生物，心理，社会依据。

（四）研究场所：
复旦大学附属华山医院

（五）研究设计类型，随机化分组方法：
本研究为前瞻性、开放性、对照调查研究。
我们将给患者做f MRI,脑电图检查。
我们将通过采血取样，获得患者TNF-a，IL-6，C4，CRP等相关信息。
我们将给患者做HRSD- 17，EPQ，HAMA，MMPI ，PHQ-9，GAD-7，生活事件，童年创伤，社会支持等一系列量表评估。
所有的病人根据治疗效果自动分为有反应（response）组和无反应（response）组。

（六）受试者的入组标准，排除标准和剔除标准
这项抑郁症脑早期改善研究将在华山医院门诊的同种汉族人群中进行。
入组标准：
（1）年龄20-55岁
（2）均为右利手;
（3） 量表评分：17 项汉密尔顿抑郁量表（HRSD- 17）≥17 分;
（4） 使用美国精神疾病诊断与统计手册第四版DSM-IV-TR轴的半结构式访谈确诊为重性抑郁障碍的患者。

排除标准：
(1) 意识障碍史;
(2) 物质滥用和物质依赖诊断;
(3) 精神发育迟滞;
(4) 其他精神病性障碍;
(5) 在试验过程中不合作或不能有效完成本试验者;
(6) 妊娠或哺乳期妇女;
(7) 甲状腺功能异常、心脏病史；

淘汰标准 Ø
（1）不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例 Ø
（2）非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例

受试者中途撤出标准 Ø
（1）研究者从医学角度考虑受试者有必要中止试验 Ø
（2）患者自己要求停止试验

（七）所需病例数：
2017年2月～2018年2月在上海华山医院心理咨询门诊就诊的抑郁障碍患者80例。
本研究为非匹配的前瞻性病例对照研究，查资料[32-33]可根据公式 ：N=2P（1-P）（Z a+Zβ）2 /（P1-P0）2，计算本研究需要样本含量2N=70，再加上10%的退出病例（约7例），最后估计的试验样本量为77例。取整数80例。

（八）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定：
本研究为真实世界的研究（realworld study），故对抗抑郁药物没有做硬性规定，只规定选用一线抗抑郁药物 ，如指南推荐的SSRIs、SNRIs、和NaSSA抗抑郁药物和抗焦虑药物。剂量要求达到常用治疗剂量。

（九）研究流程图
2016年10月-2017年1月研究计划制定
2017年1月华山医院伦理委员会审批。
2017年2月问卷技巧培训。
2017年2月-2018年2月收集不少于80例患者一般人口学资料，量表评分，血液炎症因子，脑影像学及脑电图检查等资料。

具体每个患者进入研究流程：

无反应

无反应

有反应

有反应

无反应

有反应

（十）试验用药品的储藏条件及分发方式：
本研究不要求具体治疗药物研究，故不涉及药品储藏问题。

（十一）临床观察项目和随访：
所有入组患者入组后都将被要求进行检查，收集一般人口学资料，童年创伤，生活事件，人格问卷，社会支持量表，不良反应量表，脑电图，炎症因子，fMRI。
观察项目包括
1.量表评估
(1) 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAMD- 17）
(2) 汉密顿焦虑量表（HAMA）
(3) 9条目病人健康问卷(PHQ-9)
(4) 广泛性焦虑量表(GAD-7)
(5) 艾森克人格问卷(EPQ)
(6) 社会支持评定量表

（7）生活事件量表
（8）童年创伤量表
（9）TESS抗抑郁药不良反应量表

2. 血液样本：
炎症因子，包括TNF-a，IL-6，C4，CRP

3.脑电图：
诱发电位（入组，第2周，第8周）

4. 脑影像血监测
功能磁共振f MRI(基线，第8周)

随访
（1）对象：符合纳入标准的入组患者
（2）随访时间为入组后0，2， 4， 8周
（3）随访的指标：第0周（一般人口学资料，临床症状量表，童年创伤，生活事件量表，人格问卷，社会支持量表，不良反应量表，脑电图，免疫炎症因子，fMRI），第2周（脑电图，症状量表，性功能满意度，服药效果满意度），第4周（临床症状量表），第8周(脑电图，临床症状量表，f MRI，炎症因子)。
（4）随访方法：就诊

（十二）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定：
中止临床试验的标准：
（1）违反研究规则包括依从性差；
（2）拒绝继续参加研究；
（3）其他理由需要退出。

结束临床试验时间：患者入组第8周后。

（十三）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间与记录：
早期治疗2周有效无效评估标准，根据文献[34-35]标准HAMD-17项总分减分率20%为有改善，50%为有效，总分小于等于7分为痊愈。
观察与记录时间：基线，第2周，第4周，第8周。

（十四）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续：
本研究为开放研究，故本条可以忽略。但参加研究的所有患者和对照者的资料我们将有专人保管，严格保密。

（十五）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施：
不良事件的记录
1. 定义
不良事件
严重不良事件：（1）需要住院治疗
（2）伤残
（3）危及生命或死亡
药品不良反应
2. 记录：填写TESS抗抑郁药不良反应量表
3. 因果关系判断：时间关系，是否已知，量效关系，能否解释
肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关，无关

严重不良事件的处理
1. 及时准确的处理或抢救治疗
2. 如实记录
3. 及时填写《严重不良事件报告表》
4. 及时报告申办者及伦理委员会

（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择：

1． 本文中用到的缩写及统计量（英文）说明：
Ancova
协方差分析（analysis of covariance）
F
F统计量（协方差分析结果）
ITT
愿意治疗（intent to treat）
FAS
全分析集（Full analysis Set）
PP
符合方案（per protocol）
PPS
符合方案集（Per Protocol Set）
SS
安全性数据集（Safety Set）
Max
最大值
Min
最小值
Mean
均数
Median
中位数
SD
标准差（standard deviation）
2. 研究目的
（1） 探究2周早期改善的相关（生物、社会、心理）影响因素。
（2） 探究2周治疗反应预测近期（8周）疗效。

3. 试验总体设计
本试验本研究为前瞻性、开放性、对照调查研究。试验治疗总疗程12周，选择合格的患者将按病情随机接受药物治疗，所有入组患者入组后都将被要求进行检查，收集一般人口学资料，评估量表（入组，2，4，8周），脑电图（入组，第2周，第8周），炎症因子（包括TNF-a，IL-6，C4，CRP），fMRI（基线，第8周）。本试验选择80例符合入选标准的患者，在上海华山医院心理咨询门诊进行。

4. 评价指标
4.1 疗效指标
量表评分，炎症因子，f MRI，脑电图等。
主要疗效指标：HAMD-17项总分，其中主要疗效分级评定按以下标准：
1）改善（improvement）：HAMD-17项总分减分率达到20%
2）有效（response）：HAMD-17项总分减分率达到50%
3）痊愈(remission)：HAMD-17项总分达到7分及以下

次要疗效指标：
炎症因子，f MRI，脑电图
少数病人可做PET受体分析
4.2 安全性指标
不良反应量表

5．统计分析数据集
本试验的统计分析数据集确定为下列3个数据集：
5.1 全分析集（Full analysis Set，FAS）
FAS 是指尽可能接近符合是指尽可能接近符合ITT原则的理想的受试者人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有任何的随访数据才能从 FAS人群中排除。
5.2 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）
PPS是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集中符合下列三个条件的受试者。
①主要指标的基线值完备。
②不违背方案，符合入选、排除标准
③依从性好。
5.3 安全性数据集（Safety Set，SS）
安全性数据应包括所有随机化后至少接受一次治疗且至少有应包括所有随机化后至少接受一次治疗且至少有一次安全性评估的受试者。

6．统计分析方法
6.1 一般原则
无专门说明，所有的统计分析检验均采用双侧假设检验，假设检验的水准均取α=0.05，即P值小于或等于0.05将被认为所作检验的差别有统计意义。数据的统计描述与推断将根据数据的特征，选择适用的描述指标和假设检验方法。
① 正态变量：统计描述用均数与标准差、中位数、最小值和最大值，假设检验用t检验、方差分析等。
② 偏态变量：用中位数表示平均水平，四分(位数)间距表示离散程度，作秩和检验。
③ 等级指标：如各种评分值，列出频数表，统计描述用中位数与四分间距，作秩和检验或Ridit分析。
④ 计数指标：用频数表与百分数描述，用卡方或确切概率法检验。定量指标的描述将计算均数、标准差，分类指标的描述将计算各类的例数和百分数。对本试验的FAS和PPS数据集将进行如下分析：
§ 脱落分析：列出脱落病例清单和未进入PPS、FAS或安全性人群者清单两组脱落和由于不良事件而脱落的比较采用x2检验。
§ 基线值的均衡性分析：采用方差分析或x2检验比较人口学资料和其他基础值指标，确定两组的均衡性。
§ 中心效应分析：将按中心分层，假设检验用CMH方法分析中心的一致性，选用Breslow-Day 统计量。
§ 有效性分析：分别对进行统计分析采用非参数方法评估有效性指标。

（十七）数据管理和数据可塑性的规定：
数据由统计人员管理。研究者应当使资料保存完整，有固定地方存放并落锁保管，以备今后查看。按照我国GCP原则，对于研究方，资料保存至少５年
数据可塑性为小数点后两位数。

（十八）临床试验的质量控制与质量保证：
所有参加单位在研究开始前先进行一周的培训，各参加单位的课题负责人培训2天，熟悉课题的目的、意义和研究方案。各单位负责问卷登记者将参加一周培训。在研究开展一定时间各参加单位将再次集体培训2天和交流研究中的问题，并及时解决以后，每2-3月由研究负责单位定期派人检查各参加单位病例和对照组入组情况，所有问卷登记是否规范操作，有无漏填、错填。

（十九）试验相关的伦理学：
1. 本试验的方案,病例报告表, 知情同意书均应取得伦理委员会的书面批准后，方可进行。 
2. 研究者或研究者授权的人员将负责向每名患者、患者的合法代表或公证见证人解释参加试验的收益及风险，并应在患者进入试验前取得书面的知情同意。 
3. 所有由受试者或其合法代表以及主持知情同意过程的人员共同签名并签署日期的知情同意书原件应由研究者保存。 

（二十）临床试验预期的进度和完成日期：
临床试验预期每个单位每月入组6-8个左右符合入组标准的患者和对照者，预计样本入组需要12个月。

（二十一）试验结束后的随访和医疗措施：
本研究为早期改善相关因素研究，不涉及试验结束后随访内容。但只要病人愿意，可进行长期随访。

（二十二）各方承担的职责及其他有关规定：
患者参加本研究时应接受血液样本，脑电图检查，f MRI检查及相关量表评估。患者保持随时退出试验的权利。医生应热情为患者服务，关心患者，并作好试验记录。

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