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1、有限公司GMP文件 编号：WS-SGYZ001O2 板蓝根生产工艺再验证方案 **********有限公司 目 录 1、概述 1.1 引言 1.2 再验证目的 1.3 再验证领导小组成员职责及验证工作计划 1.4 再验证所依据的文件 1.5 主要生产设备一览表及生产能力 1.6 再验证要求 2、各工序生产过程简述、工艺流程图 2.1 各工序生产过程简
2、述 2.2 板蓝根生产工艺流程图 3、 生产工艺验证的实施 3.1 对再验证辅助项目的确认 3.2 板蓝根生产工艺中各工序风险评估 3.3 再验证的关键工序 3.4 再验证需确认的参数及结果分析要求 3.5 板蓝根生产工艺过程各工序再验证 3.5.1 原药材的净制 3.5.2 软化与切制 3.5.3 干燥 3.5.4 包装 4、 成品综合质量分析 5、 生产工艺再验证结果分析及偏差处理、评价及建议 6、 再验证领导小组签字 7、 公司验证委员会签署意见 8、 附表 板蓝根生产工艺再验证方案 文件类别 WS 起 草
3、 年 月 日 审 核： 年 月 日 批 准： 年 月 日 执行日期： 年 月 日 文件名称 板蓝根生产工艺 再验证方案 文件编码 WS-SGYZ001O2 目 的：制定板蓝根生产过程再验证的一系列文件，用以验证板蓝根生产工艺条件及参数能够保证生产出符合预定用途和质量标准的产品。 适用范围：板蓝根生产过程的关键工序。 责 任 人：验证小组成员、质量管理人员、检验人员、生产管理人员。 1、概述 1.1 引
4、言 我公司现行版“板蓝根生产工艺规程”是根据《中国药典》2010年版一部板蓝根质量标准项下有关内容修订。该产品自2008年8月GMP认证以来，产品质量基本稳定。 现采用同步验证方法，对该产品生产工艺进行连续三批生产的验证，批量均为21kg,并对其生产过程进行全面监控。 在此验证之前，应首先确认：相关生产设备是否保持持续的验证状态，清洁方法是否合理可行；检验仪器、计量器具是否定期经过校准并在校准有效期内，且校准的量程范围是否涵盖实际生产产品和检验的适用范围；各生产辅助系统、生产设备、检验仪器等目前运行状态；主要供应商是否得到评估，所用原辅料、包装材料的质量情况；相关文件是否受控。 1
5、2 再验证目的：本验证方案系对板蓝根生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序的工艺要求和控制参数进行再确认，对物料平衡进行再考核，对半成品、成品质量情况进行再评估，同时，也是对以上各生产辅助系统工作状态联合起来的再验证，以证明现有的物料（供应商）、各项工艺技术要求和控制参数、设施设备能够保证持续有效地生产出符合预定用途和质量标准的产品；在验证分析的基础上，进一步确定在全面实施药品GMP管理工作中修订的工艺规程及岗位标准操作规程的各项工艺技术要求和控制参数的合理性，建立明确的生产全过程的运行标准和监控标准，从而达到生产过程规范、质量管理可控、产品质量均一，实现中药饮片生产的标准化，确保中药饮片
6、质量质量。同时通过验证，减少误差，降低成本，提高企业运营效率。 1.3 再验证小组成员职责及验证工作进度计划 1.3.1再验证领导小组成员及职责 部 门 人 员 职 务 职 责 公司总经理 主 任 组织指导验证工作，保证验证方案的实施。 质量受权人 组 长 组织验证方案、报告的起草、批准，组织验证方案的实施。 生产负责人 副组长 组织对再验证方案及验证报告的审核。 车间主任 组 员 组织监督验证过程中关键技术要求及监控数据的确认；负责指导设备运行操作及设备运行数据的收集及分析。 化验室主任 组
7、 员 参与验证方案、报告的起草，组织整理、分析检验基本数据；参与验证报告审核。 QA 组 员 监督监控数据收集及批生产记录的审核。 QC 组 员 参与验证方案、报告的起草，组织检验，统计整理检验数据。 1.3.2 再验证实施进度计划 项 目 开始时间 完成时间 关键生产设备再验证效期及运行情况再确认 年 月 日 年 月 日 检验仪器、计量器具校验情况和检验试剂再确认 年 月 日 年 月 日 主要供应商资质评估情况再确认 年 月 日
8、 年 月 日 物料质量情况再确认 年 月 日 年 月 日 再验证所依据的文件确认 年 月 日 年 月 日 生产工艺关键工序再验证 年 月 日 年 月 日 1.4 再验证所依据的文件 1.4.1 板蓝根生产工艺规程； 1.4.2 板蓝根成品、半成品质量标准及检验操作规程； 1.4.3 板蓝根原料、包装材料质量标准及检验操作规程； 1.4.4 主要设备标准操作规程、清洁操作规程； 1.4.5 板蓝根岗位标准操作规程； 1.4.6 一切配套
9、记录； 1.4.7 相关卫生管理文件； 1.4.8 其他相关文件。 1.5 主要生产设备一览表及生产能力 设备名称 规格型号 数量 生产能力 生产厂家 SX-600型筛选机 SX-600型 1 300-600kg/h 周口制药机械厂有限公司 XYJ-700型滚筒式洗药机 XYJ-700型 1 稻根、海带等中草药 300-500kg/h 颗粒 直径2.5mm 600-800kg/h 上海利根中药机械设备厂 RYG-2800型润药罐 RYG-2800型 1 罐容积 2800L 上海利根中药机械设备厂 WQY240-2型往复式切药机 WQY
10、240-2 1 80—600kg/h 周口制药机械厂有限公司 CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱 CT-C-Ⅱ型 1 240kg /批 江苏省范群干燥设备厂 FR-900多功能自动薄膜封口机 FR-900 1 6.0米/分 温州市兴业机械设备有限公司 1.6 再验证要求 1.6.1 再验证领导小组成员根据各自分工，按照本方案要求认真实施、详细记录； 1.6.2 每一验证过程都必须在QA的监控下进行，确保验证数据真实、有效； 1.6.3 验证过程中详细记录偏差及其处理结果； 1.6.4 按照本方案连续验证三批次，进行分析评价和建议，起草验证报告。 2、
11、各工序生产过程简述、工艺流程图 2.1 各工序生产过程简述 【详细操作见 板蓝根生产工艺规程（TS-SCGY04501）】 2.1.1原药材的净制（或净选） 凭生产指令到原料库准确领取相应数量的原药材。 取原药材，拣去霉变品、虫蛀品，除去非药用部位及泥沙等杂质。放入洁净的不锈钢盛器中，填写、悬挂状态标志牌，做好记录，复核无误后，进行物料平衡检查，计算结果在规定范围内，转交下一道工序。 净选后的药材置洗药机内，按XYJ—700型滚筒式洗药机标准操作规程，用高压水，采用连续清洗的方法清洗，清洗完成后。放入洁净的不锈钢盛器中，填写、悬挂状态标志牌，做好记录，复核无误后，转交下一道工序。
12、 2.1.2 净药材的软化与切制 2.1.2.1 净药材的软化 取净药材，置润药罐中，按照RYG2008型润药罐标准操作规程，设置真空及软化时间分别为2分钟、10分钟，温度80℃，真空上限压力0.01MPa，进行软化。操作结束后,自然冷却，出锅后经检验合格，放入洁净的不锈钢盛器中，填写、悬挂状态标志牌，做好记录，复核无误后，转交下一道工序。 2.1.2.2 净药材的切制 片型规格 厚片，厚度2－4mm。 将待切制的净药材置往复式切药机的输送带上，铺平，并整理成顶刀纵切的方向，调整切刀工作频率为35，截断长度（刀距）为3mm，按照往复式切药机标准操作规程，启动机器，纵向进料，将药
13、材截切成厚2－4mm的横切片。截切好的饮片经检验合格后，放入洁净的不锈钢盛器中，填写、悬挂状态标志牌，做好记录，复核无误后，转交下一道工序。 2.1.3 干燥 用热风循环烘箱干燥。将切好的饮片放入洁净的不锈钢烘盘中，控制烘盘中的饮片厚度1cm，置烘箱内，按热风循环烘箱标准操作规程，开启电源，设定干燥温度为78℃～80℃，连续烘制3h，自然冷却至室温，出料，装入洁净的容器中。填写、悬挂状态标志牌，并做好记录，复核无误后，填写中间产品请验单，转入中转站。经检验合格后，进行物料平衡检查，计算结果在规定范围内，转交下一道工序（内包）。 2.1.4 包装 2.1.4.1内包装： 按批包装指令
14、领取聚乙烯塑料袋、标签等包装材料。 按照批包装指令的要求，准确称取规定量的待包装饮片（1000g），装入内包装袋中，按照多功能自动薄膜多功能封口机标准操作规程，调整好封口温度(透明塑料袋150℃；聚乙烯塑料袋200℃)，封口。袋外粘贴已加印批号的标签，做好记录，进行物料平衡检查，计算结果在规定范围内，检验合格后，经传递窗转入外包工序。 封口过程中应30分钟抽样检查封口质量与装量，发现问题及时调整机械。装量控制范围为每袋1000g±5g。包装不合格的中间产品，应及时返工处理。 包装规格：1000g／包。 2.1.4.2外包装 按照外包装规格（1000g×20包/件），装入封口合格的内
15、包装品，封口。填写成品请验单，经检验合格后，将合格证粘贴于外包装上，入成品库。 中药饮片零头包装只限两个批号为一个合箱。合箱外应标明全部批号及各自的数量，并建立合箱记录。 外包装规格为1000g×20包/件。 2.2 板蓝根生产工艺流程图 原药材 核对品名（岗位操作人员需熟悉常用中药材的经验鉴别知识） 净拣 除去杂质，杂质≤3% 净洗 高压水，连续清洗，洗涤水无混浊 软化 真空时间：2min，软化时间：10min， 切制 刀距：3mm
16、频率：35， 干燥 温度上下限分别为80℃、78℃，时间：3h，翻料频次1h， 半成品检验 包装 严密性检验 成品 成品检验 入库 3． 生产工艺验证的实施 3.1 对再验证辅助项目的确认
17、3.1.1 应确认：主要生产设备再验证效期及运行情况。 主要生产设备最近验证时间，验证结果；该生产线运行中的生产设备性能情况（确认情况：附表1） 3.1.2 应确认：主要检验仪器、计量器具校准情况及试剂的确认（确认情况：附表2 附表3） 3.1.3 应确认：物料质量情况及供应商资质评估情况（确认情况：附表4附表5） 3.1.4 应确认：再验证所依据的主要文件的受控情况（确认情况：附表6）。 3.2 板蓝根生产工艺中各工序风险评估 在板蓝根生产中，净制、软化与切制、干燥、包装等工序操作存在不同程度风险，现利用风险排列和过滤（RRF列表）的风险评估工具对以上工序存在
18、的风险进行评估。 风险评价使用 “低/中/高”的分类和简单的矩阵。 （1）矩阵图： 风险评估的矩阵图可能性 3高 3中 6高 9高 2中 2低 4中 6高 1低 1低 2低 3中 1低 2中 3高 严重性 风险评估评分表 分数 可能性 严重性 1 近一年来没有发生 对产品无质量影响 2 近六个月发生一次 可能对产品无质量影响，但不会影响人的身体健康 3 几乎不发生 直接影响人的身体健康 （2）RRF列表： 潜在的风险 风险分析 风险评价 工序 风险
19、点 可能性 严重性 得分 净制 药材拣选不净 低（1） 中（2） 低（2） 软化与切制 厚薄不均 低（2） 低（1） 低（2） 干燥 质量不合格 低（1） 高（3） 中（3） 包装 标签打错、错装混装 低（1） 高（3） 中（3） 通过对各工序的风险评估，证明板蓝根生产的各个工序中，能通过人员控制、设备操作、物料管理、环境控制等方法，可以使风险控制在可接受的范围。 3.3 再验证的关键工序 3.3.1 原药材的净制 3.3.2 软化与切制 3.3.3 干燥 3.3.4 包装 3.4 再验证需确认的参数及结果分析要求
20、 3.4.1 确认连续3批板蓝根生产批次中各关键工序的关键工艺参数、半成品检验结果、成品全检结果、批收率、物料平衡数据等。 3.4.2 结果分析：对工艺参数验证结果进行分析评估，以确定相应工艺参数的科学性及合理性。 3.5 板蓝根生产工艺过程各工序再验证 3.5.1 原药材的净制 3.5.1.1 再验证目的 拟通过对原药材净制的工艺参数杂质含量、物料平衡限度及收率等参数验证分析，评价净制质量的效果及判断参数标准的可行性。 3.5.1.2 操作方法 按板蓝根生产工艺规程、净选岗位标准操作规程和XYJ—700型滚筒式洗药机标准操作规程进行操作。 3.5.1.3
21、本工序主要工艺参数 杂质含量：≤3% 物料平衡限度：100% 收率：97%—100% 3.5.1.4验证原始数据及其整理分析 批号 项目 接收重量（kg） 净制后重量（kg） 杂质重量（kg） 杂质含量（%） 物料平衡（%） 收率（%） 填表人： 复核人: 年 月 日 3.5.1.5原药材的净制验证小结： 3.5.1.6再验证领导小组成员签字： 3.5.2
22、 软化与切制 3.5.2.1 再验证目的 拟通过对原药材软化与切制的工艺参数抽真空度时间、软化时间、真空上限压力、软化温度等参数验证分析，评价软化与切制质量的效果及判断参数标准的稳定性、可控性与可行性。 3.5.2.2 操作方法 按板蓝根生产工艺规程、洗润岗位标准操作规程、切制岗位标准操作规程和RYG2008型润药罐标准操作规程、往复式切药机标准操作规程进行操作。 3.5.2.3主要工艺参数： 软化工艺参数： 抽真空度时间：2 min 软化时间:10min 真空上限压力：0.01MPa 软化温度：80℃ 切制工艺参数： 片厚：2-4mm 3.5.2.4验证原始数据
23、及其整理分析 项目 批号 接收重量（kg） 抽真空度时间 真空上限压力 软化 时间 软化 温度 片厚 填表人： 复核人: 年 月 日 3.5.2.5 软化与切制验证小结： 3.5.2.6 再验证领导小组成员签字： 3.5.3 干燥 3.5.3.1 再验证目的 拟通过干燥工艺参数控盘厚度、干燥温度、干燥时间、翻料间隔时间、干燥后水分含量、物料平衡限度、收率等参数验证分析，评价
24、干燥质量的效果及判断参数标准的稳定性、可控性与可行性。 3.5.3.2 操作方法 按板蓝根生产工艺规程、干燥岗位标准操作规程和热风循环烘箱标准操作规程进行操作。 3.5.3.3 检查和取样方法 由车间质监员对干燥温度每1小时进行检查并记录。共检查连续生产的3个批次。 干燥结束后，对烘箱分别随机在每个烘车架上第1层料盘、中间层料盘、最下层料盘中取样；每个取样层两个料盘均取样0.1kg，混合后备测水分用。 每批使用2个烘车。每批取样一次，共取连续生产的三个批次。 取样操作见详《中间产品取样标准操作规程》 3.5.3.4 主要工艺参数 控盘厚度：1cm 干燥温度：78℃～80
25、℃ 干燥时间：3h 翻料间隔时间：1h 干燥后水分含量：≤13% 杂质含量：≤3% 物料平衡限度：100% 收率：96%—100% 3.5.3.5验证原始数据及其整理分析 批号 项目 控盘厚度(cm) 干燥温度(℃) 干燥时间(h) 翻料间隔时间(h) 干燥后水分含量（%） 杂质含量（%） 干燥后重量（kg） 物料平衡(%) 收率(%) 填表人： 审核人: 年
26、月 日 3.5.3.6干燥验证小结： 3.5.3.7再验证领导小组成员签字： 3.5.4包装 3.5.4.1 再验证目的 拟通过包装工艺要求、物料平衡限度、收率等参数验证分析，评价包装质量的效果及判断参数标准的稳定性、可控性与可行性。 3.5.4.2 操作方法 按板蓝根生产工艺规程、包装岗位标准操作规程和多功能自动薄膜多功能封口机标准操作规程进行操作。 3.5.4.3 检查和取样方法 由车间质监员对标签、包装袋质量及封口、每袋重量等每30分钟进行检查并记录。共检查连续生产的3个批次。 3.5.4.4工艺要求 标
27、签：印刷无误、打印正确、字迹清晰 包装袋质量及封口：质量符合内控标签，封口无漏气 每袋重量：1000±5g 物料平衡限度：100% 收率：99%—101% 3.5.4.5验证结果整理分析 批号 项目 标签 包装袋质量及封口 每袋重量 物料平衡(%) 收率(%) 填表人： 审核人: 年 月 日 3.5.4.6包装验证小结： 3.5.4.7再验证领导小组成员签字：
28、 4． 成品综合质量分析 4.1 成品综合质量分析再验证目的： 拟通过对连续生产的3批板蓝根成品全检数据的统计分析，评价现有的物料（供应商）、工艺技术要求和控制参数、设施设备生产出的板蓝根成品与预定用途和质量标准的符合性。结合关键工序工艺技术要求和控制参数的验证分析，找出影响产品质量的关键因素，纠正偏差，进一步对工艺规程及岗位标准操作规程的各项工艺技术要求和控制参数的合理性进行确定或修订，从而达到生产过程规范、质量管理可控、产品质量均一，实现药品生产的标准化，确保产品质量。 4.2成品综合质量分析验证的主要项目有： ① 检验项目：性状、鉴别、水分、总灰分、酸不溶性灰分、浸出物
29、含量测定。 ② 原料、内包材供应商； ③ 包材平衡及成品收率数据。 4.3 取样规程、检验规程及可接受的验证认可标准 取样和检验规程、可接受的验证质量标准 按成品取样规程、板蓝根检验规程进行操作。 质量标准：《中国药典》2010年版一部板蓝根的质量标准和板蓝根成品检验操作规程进行检验。 4.4 成品综合质量分析验证项目及验证结果统计填写下表 表1 3批板蓝根成品检验结果统计 项目 批次 性状 鉴别 检 查 浸出物 含量 测定 水分 总灰分 酸不溶性灰分
30、 检 验 结 果 检验人： 复核人: 年 月 日 表2 3批板蓝根成品使用的原料、内包装袋供应商统计 批次 项目 板蓝根供应商 内包装袋 供应商 统计 结果 填表人： 复核人: 年 月 日 表13 3批板蓝根物料平衡及成品收率数据统计 批次 项目 标签 平衡
31、限度 内包装袋 平衡限度 成品收率 统计 结果 填表人： 复核人: 年 月 日 4.5 成品综合质量分析验证小结： 4.6 再验证小组成员签字： 5、板蓝根生产工艺验证结果分析及偏差处理评估、评价及建议： 6、再验证领导小组成员签字： 7、公司验证委员会签署意见： 验证委员会 年 月 日
32、 8、附表1～6 对再验证辅助项目及文件的再确认 附表1 关键设备、设施等系统验证效期及运行情况的再确认 序号 验证项目名称 验证内容 验证结果 验证完成日期 目前工作情况 1 SX-600型筛选机操作规程 2 XYJ-700型滚筒式洗药机操作规程 3 RYG-2800型润药罐操作规程 4 WQY240-2型往复式切药机标准操作规程 5 CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱操作规程 确认人： 复核人： 确
33、认日期： 附表2 主要检验仪器、计量器具校准再确认 项 目 校验周期 校验时间 目前工作状况 确认结果 确认人： 复核人： 确认日期： 附表3 主要检验试剂的再确认 项 目 试剂名称 供应商 级 别 质量情况 确认结果
34、 确认人： 复核人： 确认日期： 附表4 物料质量情况再确认 物料名称 批号 生产厂家 检验项目 检验结果 确认人： 复核人： 确认日期： 附表5 主要供应商资质评估情况再确认 供 应 商 资质审核情况 供应物料名称 确认结果 确认人： 复核人： 确认日期： 附表6
35、 对再验证所依据的主要文件的再确认 文件编号 文件名称 存放地点 受控情况 确认结果 TS-SCGY04501 板蓝根生产工艺规程 档案室 TS-YLZB00101 板蓝根质量标准 档案室 TS-ZCZB00101 板蓝根半成品质量标准 档案室 TS-CPZB00101 板蓝根成品质量标准 档案室 WS-YJCG00101 板蓝根检验规程 档案室 WS-ZJCG00101 板蓝根半成品检验操作规程 档案室 WS-CJCG00101 板蓝根成品检验操作规程 档案室 WS-QYCG0060
36、1 成品取样规程 档案室 WS－SBCG01701 SX-600型筛选机操作规程 生产车间 WS－SBCG01801 XYJ-700型滚筒式洗药机操作规程 生产车间 WS－SBCG01901 RYG-2800型润药罐操作规程 生产车间 WS－SBCG02001 WQY240-2型往复式切药机标准操作规程 生产车间 WS-SBCG00301 CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱操作规程 生产车间 WS-SBCG01401 FR-900多功能自动薄膜封口机标准操作规程 生产车间 WS-GWCG00201 净制
37、岗位标准操作规程 生产车间 WS-GWCG00301 洗润岗位标准操作规程 生产车间 WS-GWCG00401 切制岗位标准操作规程 生产车间 WS-GWCG00501 干燥岗位标准操作规程 生产车间 WS-QJCG02901 SX-600型筛选机清洁操作规程 生产车间 WS-QJCG03001 XYJ-700型滚筒式洗药机清洁操作规程 生产车间 WS-QJCG03101 RYG-2800型润药罐清洁操作规程 生产车间 WS-QJCG03201 WQY240-2型往复式切药机清洁操作规程 生产车间 WS-QJCG01301 CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱清洁操作规程 生产车间 WS-QJCG01601 FR-900多功能自动薄膜封口机清洁操作规程 生产车间 确认人： 复核人： 确认日期： 21
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