艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效初步研究.pdf

基金项目:苏州市卫生健康局科教兴卫青年科技基金资助项目(编号:KJXW2011017)作者单位:215028 江苏省苏州市 上海交通大学医学院附属苏州九龙医院感染性疾病科第一作者:高丽娟,女,40 岁,大学本科,副主任医师。E-mail:病毒性肝炎艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎患者疗效初步研究高丽娟,李永库,董新颖,杨艺宁,冷雪君【摘要】目的 分析应用艾米替诺福韦治疗慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效。方法 2021 年 8 月 2022 年 2 月我院诊治的 62 例 CHB 患者,被随机分为 A 组和 B 组,每组 31 例,分别给予艾米替诺福韦或富马酸替诺福韦治疗,治疗观察 48 w。采用实时荧光定量 PCR 法检测血清 HBV DNA 载量,采用化学发光免疫分析法检测血清 HBsAg 和 HBeAg 水平,使用肝脏瞬时弹性成像仪行肝脏硬度检测(LSM),常规检测血液和血清指标,计算肝纤维化4 因子指数(FIB-4)和估算的肾小球滤过率(eGFR)。结果在治疗 24 w 时,A 组血清 ALT、AST 水平和 HBV DNA 载量分别为(64.313.6)IU/L、(61.54.0)IU/L 和(1.20.2)Ig IU/mL,在治疗48 w 时,分别为(40.13.8)IU/L、(39.43.3)IU/L 和(0.90.2)In IU/mL,与 B 组比,均无显著性差异【分别为(67.23.8)IU/L、(65.34.2)IU/L 和(1.20.3)Ig IU/mL 及(38.44.1)IU/L、(42.83.9)IU/L 和(0.90.2)Ig IU/mL,P0.05】;A 组 LSM、FIB-4 和 eGFR 分别为(7.11.7)kPa、(2.00.4)和(101.37.9)mL/min/1.73 m2,及(7.21.5)kPa、(1.60.3)和(100.98.2)mL/min/1.73 m2,与 B 组【分别为(7.31.6)kPa、(2.20.5)和(95.68.0)mL/min/1.73 m2,及(7.11.6)kPa、(1.60.4)和(94.07.6)mL/min/1.73 m2】比,仅eGFR 存在显著性差异(P0.05)。结论 应用艾米替诺福韦治疗 CHB 患者疗效与富马酸替诺福韦治疗类似,但可能对肾功能的影响小,值得继续临床应用观察。【关键词】慢性乙型肝炎;艾米替诺福韦;富马酸替诺福韦;治疗 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.006 Oral tenofovir amibufenamide administration in the treatment of patients with chronic hepatitis B didnt impact renalfunctionsGao Lijuan,Li Yongku,Dong Xinying,et al.Department of Infectious Diseases,Kowloon Hospital,Affiliated toShanghai JiaoTong University,Suzhou 215028,Jiangsu Province,China【Abstract】Objective The aim of this study was to compare the antiviral efficacy of tenofovir amibufenamide to tenofovirdisoproxil fumarate(TDF)in the treatment of patients with chronic hepatitis B(CHB).Methods 62 patients with CHB wereenrolled in our hospital between August 2021 and February 2022,and were randomly divided into group A and group B,with 31cases in each group,receiving tenofovir amibufenamide or TDF for 48 weeks.Serum HBV DNA loads were detected by real-timefluorescence quantitative PCR,serum HBsAg and HBeAg levels were detected by ELISA,and blood routine and serum alanineaminotransferase(ALT)and aspartate aminotransferase(AST)levels were obtained to calculate fibrosis index based on 4 factor(FIB-4)and estimated glomerular filtration rate(eGFR).The liver stiffness measurement(LSM)was determined by livertransient elastography.Results At 24 weeks of treatment,serum ALT,AST levels and serum HBV DNA load in group A were(64.313.6)IU/L,(61.54.0)IU/L and(1.20.2)Ig IU/mL,and at the end of 48 week treatment,they were(40.13.8)IU/L,(39.43.3)IU/L and(0.90.2)In IU/mL,all not significantly different compared to(67.23.8)IU/L,(65.34.2)IU/L and(1.20.3)Ig IU/mL,and(38.44.1)IU/L,(42.83.9)IU/L and(0.90.2)Ig IU/mL,respectively,P0.05 ingroup B;the LSM,FIB-4 and eGFR in group A were(7.11.7)kPa,(2.00.4)and(101.37.9)mL/min/1.73 m2,and(7.21.5)kPa,(1.60.3)and(100.98.2)mL/min/1.73 m2,and they were(7.31.6)kPa,(2.20.5)and(95.68.0)mL/min/1.73 m2(P0.05),and(7.11.6)kPa,(1.60.4)and(94.07.6)mL/min/1.73 m2(P6 个月;依从性良好。排除标准:合并自身免疫性肝病、酒精性或非酒精性脂肪性肝病、药物性肝损害;合并丙型肝炎病毒或 HIV 感染;存在肝硬化、肝衰竭等终末期肝病;合并凝血功能障碍;妊娠或哺乳期女性;近期使用过免疫抑制剂治疗;既往有肝脏、脾脏或胆道手术史。采用随机数字表法随机将患者分成 A 组和 B 组,每组 31 例,两组性别、年龄和病情比较,差异无统计学意义(P0.05),具有可比性。患者签署治疗知情同意书,本研究获得我院医学伦理委员会审核、批准。1.2 治疗方法给予 A 组艾米替诺福韦片(常州恒邦药业有限公司,国药准字 H20210029)25 mg 口服,1 次/d;给予 B 组富马酸替诺福韦二吡呋酯片(成都倍特药业股份有限公司,国药准字 H20163436)300mg 口服,1 次/d。两组均连续治疗观察 48 w。1.3 检测与检查 采用实时荧光定量 PCR 法检测血清 HBV DNA 载量(昆山迪安医学检验实验室有限公司);采用化学发光免疫分析法检测血清 HBsAg和 HBeAg 水平(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司);使用雅培制药有限公司提供的 c16000 型全自动生化分析仪检测血生化指标,计算估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR),eGFR=186血肌酐(mol/L)-1.154年龄(岁)-0.203系数(男性为 1,女性为 0.742)。eGFR90 mL/min/1.73 m2为肾功能受损;常规检测血常规,计算肝纤维化 4 因子指数(fibrosis index based on the 4 factors,FIB-4),FIB-4=年龄(岁)AST(IU/L)/血小板计数(109/L)ALT(IU/L)1/2;使用 FibroScan 瞬时弹性扫描仪行肝脏硬度检测(LSM),参照瞬时弹性成像技 术 诊 断 肝 纤 维 化 专 家 共 识(2018 年 更 新版)7,于右侧腋前线或腋中线第 7 或第 8 肋间隙测量 10 次,取其中位数为最终结果。1.4 统计学方法应用 IBM SPSS Statistics 24.0 软件进行统计学分析。对计量资料先行 Shapiro-Wilk检验,判断是否服从正态分布。对符合正态分布者,以(xs)表示,采用 t 检验。率的比较采用 x2检验。P0.05,表 1)。097实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6表 1 两组疗效n(%)比较例数ALT 复常HBV DNA 转阴HBeAg 转阴HBeAg 血清转换A 组治疗 24 w3121(67.7)26(83.9)5(16.1)4(12.9)治疗 48 w3127(87.1)29(93.5)7(22.6)7(22.6)B 组治疗 24 w3118(58.1)27(87.1)6(19.4)5(16.1)治疗 48 w3127(87.1)30(96.8)8(25.8)7(22.6)2.2 两组血生化指标和 HBV DNA 载量比较在治疗 24 w 和 48 w 时,两组血清 ALT 和 AST 水平及HBV DNA 载量比较,差异无统计学意义(P0.05,表 2)。表 2 两组血生化指标和 HBV DNA 载量(xs)比较例数 ALT(IU/L)AST(IU/L)HBV DNA(Ig IU/mL)A 组治疗前31124.314.2127.213.87.10.6治疗 24 w3164.313.661.54.01.20.2治疗 48 w3140.13.839.43.30.90.2B 组治疗前31125.813.9128.413.17.20.6治疗 24 w3167.23.865.34.21.20.3治疗 48 w3138.44.142.83.90.90.22.3 两组有关指标比较观察结果显示,两组 LSM和 FIB-4 无显著性差异(P0.05);在治疗 24 w 和48 w 时,A 组 eGFR 水平显著高于 B 组(P0.05,表3),A 组肾损伤发生率分别为 0.0%和 3.2%,而 B组分别为 9.7%和 19.4%(P0.05)。表 3 两组有关指标(%,xs)比较例数LSM(kPa)FIB-4eGFR(mL/min/1.73 m2)A 组治疗前317.21.92.20.5105.48.3治疗 24 w317.11.72.00.4101.37.9治疗 48 w317.21.51.60.3100.98.2B 组治疗前317.41.82.10.6106.18.8治疗 24 w317.31.62.20.595.68.0治疗 48 w317.11.61.60.494.07.6 与 B 组比,P0.053 讨论替诺福韦具有广谱抗病毒作用。当替诺福韦进入细胞后被细胞激酶磷酸化为具有活性的替诺福韦二磷酸,与 5-三磷酸脱氧腺苷酸竞争,参与病毒DNA 合成过程,可抑制人类免疫缺陷病毒反转录酶和 HBV 聚合酶,抑制病毒复制8。替诺福韦很少经胃肠道吸收,需要酯化、成盐。富马酸替诺福韦是最常用的替诺福韦药物,但研究发现9,10,富马酸替诺福韦口服后仅 20%能吸收入血,且大部分入血后被迅速水解,半衰期较短,最终只有少量进入肝细胞发挥抗 HBV 作用,这也是富马酸替诺福韦服用剂量较大的原因。在优化艾米替诺福韦结构时,利用酯化和磷酰胺化的 ProTide 技术及甲基化策略修饰药物。口服药物后,60%可经胃肠道吸收入血,半衰期也增长至 31.8 min,血浆稳定性得到显著提高。相较于富马酸替诺福韦,艾米替诺福韦有更多的药物能经被动扩散进入肝细胞,实现替诺福韦向肝细胞的靶向运输,降低其在血浆中的暴露量,达到提高疗效、提升药物安全性的目的。本研究通过观察艾米替诺福韦 25 mg/d 与富马酸替诺福韦 300 mg/d 的治疗效果,发现在治疗 24 w 和 48 w 时,两组血清 HBVDNA 转阴率均无显著性差异,与有关报道结果相似11。在治疗 24 w 和 48 w 时,两组血清 ALT 复常率也无显著性差异,提示应用艾米替诺福韦治疗也能促进肝细胞损伤的修复,加速 CHB 患者肝功能恢复。艾米替诺福韦与富马酸替诺福韦抗病毒效果均较好,但艾米替诺福韦实现了结构优化,提高了肝细胞靶向性,提高了肝细胞二磷酸替诺福韦药物浓度,能更快地抑制 HBV 复制,减轻肝细胞损伤,达到快速高效的生化学应答效果12。在 CHB 发病过程中,HBV 可靶向损害肝细胞,促进炎症性介质释放,引起肝细胞炎症,诱导肝星状细胞活化、增殖,形成肝纤维化13。抗 HBV 治疗可减少肝细胞破坏,抑制肝星状细胞,阻止肝纤维化,甚至逆转肝纤维化14。本研究应用艾米替诺福韦治疗 48 w 时,肝脏硬度检测和 FIB-4 显著降低,提示艾米替诺福韦治疗对CHB 患者肝纤维化也有抑制效果,可能与其高效抗HBV,尽快减轻了肝细胞损伤,抑制了肝星状细胞活化,肝纤维化作用明显。富马酸替诺福韦的肾损伤作用受到临床广泛的197实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6关注。有研究显示15,该药可直接损伤肾小管线粒体,影响氧化磷酸化过程,使近曲小管重吸收和分泌功能下降。国内外指南也提出16,17,应用富马酸替诺福韦前和治疗期间应监测肾功能变化。富马酸替诺福韦靶向作用差,服用 300 mg 才能在肝细胞内达到有效浓度,而分解的替诺福韦在血浆内大量聚集,停留较长时间,可能导致肾毒性18-20,而艾米替诺福韦的用量较小,避免了肾损伤。本研究结果显示,在治疗 24 w 和 48 w 时,艾米替诺福韦治疗组 eGFR水平显著高于富马酸替诺福韦治疗组,治疗 48 w 肾损伤发生率显著低于富马酸替诺福韦治疗组,值得临床开展多中心的扩大观察。【参考文献】1刘雨莹,张娇珍,周海娟,等.替诺福韦治疗不同 HBV 基因型慢性乙型肝炎患者疗效研究.实用肝脏病杂志,2022,25(4):492-495.2Liu D,Xu T,Shi B,et al.Clinical relevance of the in situ assay forHBV DNA:a cross-sectional study in patients with chronichepatitis B.J Clin Pathol,2020,73(12):813-818.3Byun KS,Choi J,Kim JH,et al.Tenofovir alafenamide for drug-resistant hepatitis B:a randomized trial for switching from tenofovirdisoproxil fumarate.Clin Gastroenterol Hepatol,2022,20(2):427-437.4Idilman R.Management of special patient groups with hepatitis Bvirus infection:the EASL 2017 clinical practice guidelines.Turk JGastroenterol,2017,28(6):518-521.5田文悦,盛秋菊,张翀,等.乙型肝炎病毒感染免疫耐受期孕妇应用富马酸丙酚替诺福韦的疗效和安全性研究.中国实用内科杂志,2020,40(6):466-470.6中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019 年版).实用肝脏病杂志,2020,23(1)S9-32.7中国肝炎防治基金会中华医学会感染病学分会中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识(2018 年更新版).中华肝脏病杂志,2019,27(3):182-191.8Baltrusaitis K,Makanani B,Tierney C,et al.Maternal and infantrenal safety following tenofovir disoproxil fumarate exposure duringpregnancy in a randomized control trial.BMC Infect Dis,2022,22(1):634-641.9Toyoda H,Leong J,Landis C,et al.Treatment and renal outcomesup to 96 weeks after tenofovir alafenamide switch from tenofovir di-soproxil fumarate in routine practice.Hepatology,2021,74(2):656-666.10 Pilkington V,Hughes SL,Pepperrell T,et al.Tenofovir alafe-namide vs.tenofovir disoproxil fumarate:an updated meta-analysisof 14 894 patients across 14 trials.AIDS,2020,34(15):2259-2268.11 Liu Z,Jin Q,Zhang Y,et al.Randomised clinical trial:48 weeksof treatment with tenofovir amibufenamide versus tenofovir disoproxilfumarate for patients with chronic hepatitis B.Aliment PharmacolTher,2021,54(9):1134-1149.12 Hong X,Cai Z,Zhou F,et al.Improved pharmacokinetics of teno-fovir ester prodrugs strengthened the inhibition of HBV replicationand the rebalance of hepatocellular metabolism in preclinicalmodels.Front Pharmacol,2022,29(8):1-17.13 孙鑫,黄恺,张满,等.HBV-Tg 复合四氯化碳模型小鼠肝内淋巴细胞亚群变化特点及其与 HBV 病毒学和肝纤维化的相关性分析.中华肝脏病杂志,2020,28(7):580-585.14 Choi WM,Choi J,Lim YS.Effects of tenofovir vs entecavir on riskof hepatocellular carcinoma in patients with chronic hbv infection:asystematic review and meta-analysis.Clin Gastroenterol Hepatol,2021,19(2):246-258.15 Lin S,Fu Y,Wu W,et al.The efficacy of addition of tenofovir di-soproxil fumarate to peg-ifn-2b is superior to the addition of ente-cavir in HBeAg positive CHB patients with a poor response after 12weeks of peg-IFN-2b treatment alone.Int J Med Sci,2020,17(10):1458-1463.16 中国研究型医院学会肝病学分会病毒性肝炎学组 ALT 持续正常的慢性 HBV 感染者诊疗专家共识.临床肝胆病杂志,2021,37(10):2286-2291.17 Cornberg M,Lok AS,Terrault NA,et al.Guidance for design andendpoints of clinical trials in chronic hepatitis B-report from the2019 EASL-AASLD HBV treatment endpoints conference.J Hepa-tol,2020,72(3):539-557.18 Chon HY,Ahn SH,Kim YJ,et al.Efficacy of entecavir,tenofovirdisoproxil fumarate,and tenofovir alafenamide in treatment-naivehepatitis B patients.Hepatol Int,2021,15(6):1328-1336.19 Lim YS,Seto WK,Kurosaki M,et al.Switching patients withchronic hepatitis B to tenofovir alafenamide-a review of currentdata.Aliment Pharmacol Ther,2022,55(8):921-943.20 Dekker SE,Green EW,Ahn J,et al.Treatment and prevention ofacute hepatitis B virus.Clin Liver Dis,2021,25(4):711-724.(收稿:2023-01-06)(本文编辑:陈从新)297实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6