阿司匹林一级预防讨论.doc

小剂量阿司匹林应常规用于高血压伴较高心血管风险患者的一级预防
阿司匹林应用于临床已有一百多年历史，至今仍是世界上应用最为广泛的解热镇痛、抗炎和抗缺血性心脑血管疾病的重要药物。尽管阿司匹林在缺血性心脑血管疾病二级预防方面的作用已经得到充分肯定，但在心血管疾病一级预防方面的争议一直存在。最近，美国国家食品药品监督管理局（FDA）公布的不支持阿司匹林用于心血管疾病一级预防的建议，让这一话题再一次引起了关注。
1945年辛格在做扁桃体切除用阿司匹林止痛时发现出血难止从而证明了阿司匹林可影响凝血过程。1971年英国药理学家约翰.范恩首次揭示阿司匹林抗血栓作用的机制，并因此获得诺贝尔医学奖。1988年的英国男性医师试验就显示阿司匹林组总死亡率下降10％。1989年的内科医师健康研究（PHS）纳入22071名美国健康男性医生，平均随访60.2个月。结果显示，阿司匹林组（325 mg，隔日1次）首次心肌梗死的发生下降44％，致死性心肌梗死的发生下降66％，糖尿病患者首次心肌梗死的发生下降61％，被认为是阿司匹林一级预防的里程碑研究。2005年女性健康研究（WHS）纳入39876名年龄≥45岁的美国健康女性医务工作者，平均随访10.1年。结果显示，小剂量阿司匹林（100 mg，隔日1次）显著降低缺血性卒中发生危险（24％），还可降低65岁以上老年女性心肌梗死的发生。糖尿病亚组脑卒中的减少更为明显同时，阿司匹林组出血性卒中和胃肠道不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。这一研究充分肯定了阿司匹林对女性人群心血管疾病的预防作用。至此，阿司匹林对心血管疾病的预防作用已经得到广泛的认可，并在世界范围内得到推广应用。
但是，2009年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA）。入选ABI≤0.95且无动脉硬化症状的英国患者3350例，随机分为阿司匹林100mg/d组和安慰剂组，两组基本特征相似，访随8.2年。结果显示主要及次要终点心血管事件无降低，而各类出血事件则有所增加，但无统计学差异。2009年5月发表在《Lancet》杂志上的ATT研究荟萃分析共纳入BMD（英国男性医师研究）、PHS（内科医师健康研究）、TPT（血栓形成预防研究）等6项一级预防研究，结果显示阿司匹林一级预防减少严重心血管事件12%（HR 0.88；95%CI，0.82-0.94），其中非致命性心肌梗死减少1/5，出血事件增加（HR 1.54；95%CI，1.30-1.82）。2012年欧洲心血管疾病预防临床实践指南指出，现有证据显示对于无明显心血管疾病人群应用阿司匹林进行一级预防弊大于利。
故而近年来，美国糖尿病学会、美国心脏学会和美国心脏病学院均倡议，糖尿病患者中阿司匹林的应用标准应更严格，即仅限于﹥50岁男性和﹥60岁女性且伴≥1个额外主要危险因素时才考虑使用阿司匹林进行CVD一级预防。2014年5月，FDA称因现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防。2014年美国心脏协会年会上公布的JPPP（Japanese Primary Prevention Project）研究，在日本47个地区的1007个诊所开展，共纳入了14,464例年龄在60-85岁的参与者，患者因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。随机接受非盲法的阿司匹林或非阿司匹林治疗。结果显示合并糖尿病、高血压或高胆固醇血症的老年患者每日服用低剂量阿司匹林（100mg/日）进行一级预防未能降低心血管疾病和卒中的风险，而且服用阿司匹林组显著增加了颅外出血（需要输血）或住院治疗的发生率达85%（5年累积发生率：0.86% vs 0.51%，P=0.004）。 该研究的卒中部分在国际卒中大会(ISC)2015年会公布，结果显示，在伴有血管危险因素的亚洲人群中，阿司匹林在卒中一级预防方面未产生任何净临床获益。5年时阿司匹林和对照组的致命和非致命性卒中累积发生率基本相似，分别为2.068%和2.299%(估计危险比[HR] 0.927)。与对照组相比，阿司匹林虽然降低了缺血性卒中的发生率，但却升高了颅外出血的发生率，不过二项指标均无统计学差异。至此，阿司匹林对于心血管疾病的一级预防似乎已不再受到支持。
不过，有专家对上述研究进行仔细分析后认为：由于上述AAA和ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1%，6项研究中占病例数一半以上人群10年心血管事件风险仅为2.5%，也即是这些人群的总体心血管风险较低影响了研究的结论，专家推测在风险更高的人群中，阿司匹林的疗效可能会高于这个水平。其他的一级预防的资料也显示，心脑血管风险越高的人群从阿司匹林中获益越大。2002年英国医学杂志荟萃分析显示：随着患者冠心病风险增加，阿司匹林获益增加而风险不变，10年心血管事件风险6%的人群服用阿司匹林，获益为风险的2倍。
临床工作中的实际情况复杂多样，指南所依据的一些临床研究（包括上述的众多临床研究）一定程度上限制了许多本该认真强化治疗的患者。随着人口老龄化的发展，一个患者身上存在多种疾病的情况普遍存在。近年来，对血小板功能检测技术和药物基因工程学研究的深入，个体化预防与治疗已经受到重视。临床上许多高血压患者同时合并有多种心血管危险因素，部分患者对阿司匹林预防和治疗效果可能还与某些遗传因素相关。对于这类患者阿司匹林的用与不用，还应该看患者个体情况，综合分析后再做决定。
Prabhakaran DM教授曾提出应首先评价患者10年住院心血管疾病风险，如<10%则不应用阿司匹林。如心血管疾病风险在10%-20%之间，但既往有导致出血或合用其他增加出血风险的药物，则不用阿司匹林；如不合并以上情况，在评估胃肠道肿瘤家族史和尊重患者选择的前提下，可以考虑应用小剂量阿司匹林。如心血管疾病风险大于20%，并且没有导致出血的原因或合用其他增加出血风险的药物，则应使用阿司匹林进行一级预防。我国心血管病防治指南提出血压控制在150/90mmHg以下,且符合年龄﹥50岁、有靶器官损害、糖尿病的患者应服用阿司匹林75-100mg。《中国高血压防治指南2010》推荐高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林。笔者赞成小剂量阿司匹林用于高血压伴较高心血管风险患者的一级预防。