TGR5受体在2型糖尿病中的研究进展.pdf

83江西中医药 2023 年 12 月第 12 期总第 54 卷第 492 期文献综述TGR5 受体在 2 型糖尿病中的研究进展柳荣1 朱向东2 梁永林1（1.甘肃中医药大学基础医学院 兰州730000；2.宁夏医科大学中医学院 银川750000）摘要 2 型糖尿病（T2DM）是以高血糖状态、胰岛 细胞功能受损、胰岛素分泌不足以及胰岛素抵抗为主要特征的一种疾病。胆汁酸受体 G 蛋白偶联胆汁酸受体 5（TGR5）在 T2DM 中起重要作用，可通过调节 T2DM 葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胰岛素抵抗、肠道菌群等多种途径影响 T2DM。现综述有关胆汁酸 TGR5 受体对 T2DM 的作用机制研究，并总结中医药通过胆汁酸TGR5 受体影响 T2DM 的相关研究，意在为中医药治疗 T2DM 的新靶点提供理论依据。关键词2 型糖尿病；胆汁酸；TGR5 受体；中医药中图分类号：R587.1 文献标志码：A2 型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是以高血糖状态、胰岛 细胞功能受损、胰岛素分泌相对或绝对不足以及胰岛素抵抗为主要特征的一种疾病，可导致多器官损伤和多种并发症1。调查研究显示，随着生活压力、饮食及环境的改变，T2DM 的发病率呈逐年上升的趋势，我国 T2DM 的发病率为 10.4%2，已经成为严重威胁我国人民生命健康的疾病之一。T2DM 的病理生理因素较为复杂，与脂肪因子失调、炎症、免疫失调和肠道微生物群异常等密切相关3。胆汁酸可以调节脂质代谢、葡萄糖代谢及免疫反应，T2DM 患者胆汁酸稳态改变4。研究发现，胆汁酸受体 G 蛋白偶联胆汁酸受体 5（Gproteincooupledbileacidreceptor5，TGR5）在能量和葡萄糖代谢中起重要作用5。研究胆汁酸受体 TGR5 治疗 T2DM 的相关机制，对探索治疗 T2DM 的新靶点具有重要意义。1 胆汁酸 TGR5 受体与 T2DM胆汁酸（bileacids，BA）是胆汁的主要组成成分，在胆汁酸激活受体中，法尼醇 X 受体（FXR）和 TGR5 研究最为广泛4。研究发现，胆汁酸相关信号传导可降低肝胆盐负荷，改善胰岛素敏感性，调节葡萄糖代谢，控制能量消耗并具有抗炎作用4。胆汁酸也是一种信号分子，可以通过活化TGR5 等多种受体，影响机体的糖脂代谢4。膜 蛋 白 TGR5，也 称 为 GPBA、MBAR 或Gpbar1，是第一个已知的胆汁酸特异性 G 蛋白偶联受体，存在于多种组织和细胞类型中，包括肌肉、脾脏、胃肠道、脂肪细胞和胰腺等。TGR5 被多种胆汁酸激活，且显示出剂量依赖性激活，效力等级顺序为：石胆酸脱氧胆酸 鹅去氧胆酸 胆酸，其参与多种生理过程，如炎症、胆囊收缩、胃肠蠕动和产热5。TGR5 不仅是胆汁酸的受体，也是多种选择性合成激动剂的受体，如 6-乙基-23（S）-甲基胆酸（6-EMCA，INT-777）和一系列 4-苯并呋喃氧基烟酰胺衍生物，以调节不同的信号通路，如核因子 B（NF-B），AKT 和细胞外信号调节激酶（ERK）6。TGR5 作为代谢调节剂，参与能量消耗，葡萄糖代谢和机体免疫7。研究发现，应用TGR5 激动剂，具有治疗 T2DM 的作用。TGR5 激动剂 INT-777 具有促进胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）分泌，控制血糖，能量消耗和脂质代谢的作用，可减轻小鼠的肥胖和 T2DM6。TGR5 激动剂齐墩果酸，可控制肥胖小鼠的血糖，降低血清胰岛素水平，并增强葡萄糖耐量8。胆酸-7-硫酸的抗糖尿病作用依赖于 TGR5，缺乏 TGR5 会减弱袖状胃切除术后的抗糖尿病作用9。2 胆汁酸 TGR5 受体与葡萄糖稳态稳态系统自主调节失常导致血糖失稳态是T2DM 发病的基础，可通过胰腺、肝脏、脂肪、骨骼肌、大脑、肠等多器官作用调节胰岛素、胰高血糖基金项目：甘肃省教育厅产业支撑计划项目（2021CYZC-03）；宁夏回族自治区重点研发计划项目（2022CMG02034）；甘肃省优秀研究生“创新之星”项目（2022CXZX-734）。第一作者：柳荣，博士生。E-mail:。通信作者：梁永林，教授，主任医师。E-mail:。朱向东，教授。E-mail:。84JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE文献综述素、肝脏葡萄糖激酶等调节葡萄糖稳态。研究表明，TGR5 信号传导可调节葡萄糖稳态10。研究发现，TGR5 在 L 细胞上的活化可调节线粒体氧化磷酸化并改变 ATP/ADP 比值，这导致GLP-1 从 L 细胞中释放出来，GLP-1 进一步刺激胰腺分泌胰岛素并维持葡萄糖稳态11。辣椒素可通过调节胆汁酸石胆酸重塑肠道菌群刺激 TGR5 以依赖性方式分泌肠道来源的肠促胰岛素 GLP-1，调节葡萄糖稳态10。有研究发现胆汁酸受体 FXR 和TGR5 之间的串扰增强肠内分泌 L 细胞中的 GLP-1分泌，可控制葡萄糖稳态12。莨菪酸通过同时激活 G 蛋白偶联的胆汁酸受体 TGR5 和抑制 FXR 受体上调肠内分泌细胞中 GLP-1 的产生和分泌，可改善葡萄糖稳态13。此外，T2DM 大鼠的胆汁酸成分表现出特征性改变，改变的胆汁酸通过抑制T2DM 大鼠结肠，肝脏和胰腺中 TGR5 介导的途径使机体出现葡萄糖代谢紊乱14。3 胆汁酸 TGR5 受体与胰岛素抵抗胰岛素抵抗即胰岛素无法处理和摄取机体葡萄糖，当胰岛素抵抗的个体无法分泌足够的胰岛素来克服这种缺陷时，T2DM 就会进一步发展15。胆汁酸 TGR5 受体信号通路可调节胰岛素抵抗。研究发现，小鼠巨噬细胞中 TGR5 的特异性缺失会加剧高脂饮食诱导的胰岛素抵抗，且 TGR5 激活通过 C/EBP 同种型 LIP 的 mTOR 依赖性上调降低巨噬细胞中的趋化因子表达并减少ATM浸润，从而改善肥胖诱导的胰岛素抵抗16。TGR5 激动剂 MN6 可以通过 DIO 小鼠骨骼肌中的 cAMP/PKA途径改善胰岛素抵抗，改善葡萄糖和胰岛素耐受性，并增强了 DIO 小鼠骨骼肌对胰岛素刺激的葡萄糖摄取17。葛根交泰丸可使 TGR5 活化，诱导肠道 L 细胞释放 GLP-1，上调 GLP-1 的表达可促进胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，降低 HOMA-IR指数18。4 胆汁酸 TGR5 受体与胰岛素分泌胰岛素是一种参与葡萄糖、脂肪和蛋白质等能量代谢和维持体内平衡的重要激素。胰岛素分泌和作用受损是 T2DM 发病的主要原因19。胰腺 细胞功能受损是 T2DM 发展的先决条件，而 细胞功能的进行性丧失与高血糖恶化有关20。研究发现，TGR5 介导的胆汁酸效应可刺激 GLP-1 释放以及随后胰岛素分泌和胰腺功能的改善上21。十二指肠 L 细胞中 TGR5 的激活可使细胞内cAMP 的产生诱导GLP-1 分泌。胆汁酸牛磺酸脱氧胆酸可激活 TGR5 并通过 cAMP/PKA/CREB 信号通路刺激胰岛素分泌21。研究表明，通过胆汁酸结合的 TGR5 产生的 cAMP 信号对于以 CREB/CRTC2依赖性的方式对胰高血糖素前体和 PC1/3 的转录控制至关重要，并可控制肠上皮细胞中 GLP-1 的表达、成熟和分泌，调节胰岛素分泌22。此外，研究发现 TGR5 受体可通过刺激胰腺 细胞和 细胞刺激胰岛素分泌23。在胰腺 细胞中，通过 cAMP/Epac/PLC 途径从细胞内储存释放的 Ca2+释放而增加细胞内 Ca2+浓度显示了 TGR5 激动剂对 细胞中胰岛素分泌的刺激作用24。并且 细胞中 TGR5 的激活还可通过 AC/cAMP/PKA 依赖性途径刺激胰岛素分泌，该途径被认为通过影响KATP 和 Ca2+电流从而影响膜电位来干扰刺激分泌偶联25。在胰腺 细胞中，TGR5 受体激活后可刺激胰腺 细胞释放胰高血糖素及肠道 L 细胞释放 GLP-1 从而调节胰岛素分泌，可通过从胰高血糖素切换到 GLP-1 来介导 和 细胞之间的串扰，以恢复 细胞在高血糖状态下的功能23。5 胆汁酸 TGR5 受体与炎症调节骨骼肌、脂肪组织或巨噬细胞中的慢性低度炎症、氧化应激与胰岛素抵抗和 T2DM 的发病机制密切相关。此外，炎症和氧化应激会导致胰腺 细胞功能障碍，从而促进 T2DM 的进展26。研究发现，慢性低度炎症在葡萄糖稳态中发挥重要作用，是另一种参与胆汁酸调节血糖反应的机制27。TGR5 激活可减轻炎症反应，抑制炎症系统激活。研究证明 BA-TGR5 信号可诱导抑制 NLRP3 炎症小体，进而提高胰岛素敏感性和糖耐量，这表明先天免疫细胞中的 BA-TGR5 信号与葡萄糖代谢功能之间存在联系11。有研究也表明，TGR5 激活通过 IB，CREB 和 c-Fos 磷酸化等多效性机制抑制 NF-B 信号传导11。研究发现，TGR5 激活抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子和 NF-B 磷酸化及信号传导，而 TGR5 缺陷小鼠未出现此反应11。TGR5 激活可能会减少全身炎症和巨噬细胞向脂肪组织的浸润，可导致肥胖患者葡萄糖和胰岛素敏感性的改善。TGR5 特异性缺失小鼠出现葡萄糖不耐受及脂肪组织炎症加剧现象，分离后的骨髓源性巨噬细胞表现出脂多糖诱导的趋化因子表达和巨噬细胞迁移的显著减少16。此外，TGR5 的活化减弱了高葡萄糖诱导的小鼠心肌细胞凋亡，减少促炎细胞因子和 NF-B 在小鼠心肌细胞中的表达的增加，可通过抑制炎症反应和氧化应激治疗小鼠糖尿病性心肌病28。TGR5 通过调节 Rho/ROCK 依赖性肌动蛋白重塑来调节 TNF-诱导的内皮损伤，降低 IL-85江西中医药 2023 年 12 月第 12 期总第 54 卷第 492 期文献综述1、IL-6 和 TNF-以及 MCP-1 和 ICAM-1 的转录水平，缓解糖尿病条件下的视网膜炎症29。6 胆汁酸 TGR5 受体与能量消耗T2DM 患者普遍存在能量代谢失衡，多为能量摄入过多消耗较少，长期失衡会导致脂肪大量积累，脂肪组织内大量巨噬细胞浸润，引起胰岛素抵抗，胰岛素分泌减少11。TGR5 受体可通过促进热能感受组织中的细胞内甲状腺激素激活来降低血糖水平并增加能量消耗11。研究发现，通过 BA-TGR5-cAMP 信号通路可调节能量稳态，胆汁酸激活 TGR5 受体可诱导甲状腺激素释放，将无活性甲状腺素转化为活性三碘甲状腺原氨酸，可增加小鼠棕色脂肪组织的能量消耗，防止肥胖和胰岛素抵抗11。研究证明，TGR5通过刺激 2 型碘甲状腺原氨酸脱碘酶刺激肠内分泌细胞中的 GLP-1 产生并激活棕色脂肪组织和肌肉中的甲状腺激素，通过其促胰岛素作用，TGR5可以改善葡萄糖稳态，且通过激活甲状腺激素，可刺激能量消耗13。此外，对小鼠进行垂直袖状胃切除术可引起胆汁酸水平增加，回肠和棕色脂肪组织中的 TGR5 信号传导显著增强，改善葡萄糖调控，增加能量消耗9。7 胆汁酸 TGR5 受体与脂质代谢T2DM 常伴脂质代谢异常，哺乳动物脂肪组织可分为两大类，即白色脂肪组织和棕色脂肪组织。激活棕色脂肪组织并诱导白色脂肪组织褐变可以加速糖脂的摄入并降低胰岛素分泌需求，这可能是改善 T2DM 糖脂代谢和胰岛素抵抗的新策略30。多项研究证明，激活 TGR5 受体信号通路可调节脂质代谢，并增强白色脂肪组织褐变。研究发现，熊去氧胆酸可能通过增加肝脏能量消耗、结合线粒体生物合成和胆汁酸代谢 TGR5蛋白，减少 ob/ob 小鼠的脂滴、游离脂肪酸和甘油三酯，改善线粒体功能并增强白色脂肪组织褐变31。丁酸钠可刺激糖尿病模型 db/db 小鼠肠道 TGR5 受体表达，使血清 GLP-1 水平上调，恢复葡萄糖和脂质代谢32。葛根交泰丸可通过上调 TGR5-GLP-1通路，降低总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白，并提高高密度脂蛋白18。槲皮素可激活 TGR5 受体信号通路，消除脂质液滴并恢复上调的总胆固醇和甘油三酯水平33。TGR5 激动剂齐墩果酸喂养高脂肪饮食的 T2DM 小鼠可防止体重增加，并降低血清甘油三酯8。8 胆汁酸 TGR5 受体与肠道菌群在肠道中，胆汁酸的复杂代谢在很大程度上受肠道微生物群的调节。肠道微生物群通过进行一系列酶促反应，将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，在调节胆汁酸代谢中发挥关键作用34。反之，胆汁酸也影响肠道微生物群的组成。研究发现，胆汁酸池的大小和组成似乎对调节肠道微生物生态结构很重要34。胆汁酸对肠道微生物既有直接的抗菌作用，也有通过作用于 TGR5、FXR 等受体来间接调节宿主免疫反应的作用。此外，研究证明来自微生物的二级胆汁酸是 TGR5 的配体34。实验研究表明，在喂食含胆酸饮食的大鼠中观察到肠道微生物组发生复杂而显著的变化，导致肠道微生物组门水平的改变34。且已有研究证明，肠道微生物群可以通过刺激 TGR5 信号通路治疗 T2DM10。研究发现，经葛根交泰丸治疗后的T2DM大鼠，可激活 TGR5 并促进 GLP-1 的分泌，分析其肠道微生物群，显示对糖尿病有益的厚壁菌门和与胆汁酸相关的乳杆菌属显著增加18。研究表明，用拟杆菌重组的C57BL/6J小鼠血清胰岛素和GLP-1增加，这表明肠道微生物群可以通过刺激 TGR5/GLP-1信号来治疗 T2DM35。研究发现，肠道菌群可通过肠道 L 细胞上表达的特定 G 蛋白偶联受体，如：TGR5，GPR41，GPR43 和 GPR119 等的激活触发胰高血糖素样肽（GLP-1 和 GLP-2）和厌食激素肽 YY 的分泌，并通过这些肠道肽控制能量稳态，葡萄糖代谢和代谢炎症36。此外，短链脂肪酸的受体为 G 蛋白偶联受体，位于结肠肠内分泌 L 细胞中，可产生和释放促胰岛素激素，GLP-1 和厌食激素肽 YY，从而影响代谢紊乱性疾病36。9 中医药通过调控 TGR5 受体对 T2DM 的影响近年来，中医药对胆汁酸受体 TGR5 的作用已有较多研究。穆国华37研究发现，黄连配伍肉桂可降低 db/db 小鼠血糖，延缓体重增长，调节肠道菌群的种类及分布，调控胆汁酸分泌，并提高小肠中 TGR5、GLP-1 蛋白的表达量。Wang 等38研究证实黄芪总黄酮可改善糖尿病小鼠肝脏的葡萄糖和脂质代谢，调节胆汁酸代谢，提高胆汁酸TGR5 和 FXR 的表达。佛手柑提取物可通过激活TGR5 受体，改善肥胖大鼠的糖脂代谢、炎症、肝功能障碍和氧化应激的紊乱39。研究发现膳食呋喃香豆素可以在动物中激活 TGR5，并证明膳食呋喃香豆素通过 TGR5 和 GPR119 活化在细胞中增加GLP-1 的分泌40。甘草酸可以通过 TGR5 激活来增强 GLP-1 的分泌，并通过提高糖尿病大鼠血浆中 GLP-1 水平来增强葡萄糖降低效应41。综上所述，中医药可通过调控胆汁酸受体 TGR5 调节机体86JIANGXI JOURNAL OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE文献综述葡萄糖和脂质代谢、胰岛素分泌、肠道菌群、炎症等影响 T2DM。10 总结与展望综上所述，TGR5 受体作为胆汁酸受体，可通过介导多条信号转导途径从糖脂代谢、能量代谢、炎症调控、胰岛素抵抗、胰岛素分泌以及肠道菌群等多方面治疗 T2DM，被认为是治疗 T2DM 的潜在靶点。目前，TGR5 受体对 T2DM 的作用研究较为局限，且其受体激动剂的副作用较大，部分中医药可通过调控胆汁酸受体 TGR5 调节糖脂代谢等治疗T2DM，具有副作用小等优势。希望借此综述为中医药通过胆汁酸 TGR5 受体治疗 T2DM 的临床及实验研究提供理论基础，为广大科研人员提供思路，以期寻求治疗 T2DM 更安全有效的作用靶点。参考文献1Ramrez-AlarcnK,VictorianoM,MardonesL,etal.Phytochemicalsaspotentialepidrugsintype2diabetesmellitusJ.FrontEndocrinol,2021,12:656978.2中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.2 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