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肝细胞损伤与细胞凋亡及肝细胞保护
提要 细胞凋亡是细胞死亡的形式之一，多数研究显示，在
各种肝疾病中，肝细胞损伤的结果可导致肝细胞凋亡，抑制细胞凋亡
可达到保护肝细胞损伤的目的，凋亡抑制剂的运用将为临床上防治各
种肝损伤提供新的途径。
细胞凋亡(apoptosis) 是细胞死亡形式之一，它以细胞 DNA
发生特异性的降解，形态上表现为核固缩、胞膜发泡和凋亡小体形成
为特征，是由特定的基因调控，无明显细胞溶解的自杀过程。诸多生
理及病理过程均有凋亡参与调节。近
2、来大量的研究表明，细胞凋亡在
肝细胞损伤过程中发挥重要作用。
1. 细胞凋亡与肝疾病
1.1 细胞凋亡与药物性肝炎
二甲基亚硝胺、放线菌酮、硫代乙酰胺等均为常见的肝毒
性药物。体内及体外试验均发现它们可诱导肝细胞发生凋亡（1。给 ）
鼠喂饲四氯化碳可产生经典的急性肝损伤动物模型，既往认为这种肝
损伤的结果是坏死，近来 Shi 2 的研究向这一观点发出挑战，经 等（ ）
运用流式细胞仪、透射电镜、电泳及原位末端标记等技术均检测到这
种肝损伤动物模型的肝脏存在细胞凋亡。扑热息痛（醋氨酚，
3、
acetaminophen 体产生严重的肝损害，甚至死亡，其 ）过量使用可对机
肝损伤机制近年来研究较多，有报道其与凋亡有关（3。 ）
现在普遍认为， 抗肿瘤药的抗癌机理之一为抗肿瘤药诱导肿
瘤细胞发生凋亡。也有文献报道抗肿瘤药也可诱导正常肝细胞凋亡，
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如 Tsuki-date
等（4 ）发现，经秋水仙碱与长春新碱处理后的体外培
养的肝细胞，出现细胞凋亡所具有的典型的生化学特征，即梯状 DNA
电泳图谱。联系到许多抗肿瘤药的肝毒性，不难推测其
4、与细胞凋亡有
联系。
1.2 细胞凋亡与病毒性肝炎
有研究间接认为暴发性肝炎的发生与细胞凋亡有关，因为
暴发性肝炎患者血液中可溶性 Fas 配体（sFas l ）含量明显高于正常
人，并与血液中 ALT 并行升高，呈明显的正相关（5。Fas
、AST ） 抗体
可诱导鼠发生暴发性肝功衰，蛋白水解酶抑制剂可抑制肝细胞凋亡，
减轻 Fas 抗体引起的肝损伤程度（6。 ）
有研究报道，慢性乙肝与丙肝患者肝活检标本中，肝细胞
凋亡率明显高于正常人，前者在平均 6 ‰左右，后者在 1 下，两组
5、 ‰以
在统计学上有显著差异。慢性病毒性肝炎病检中常见嗜酸性小体，局
灶性死亡，现在认为均是调亡的典型表现，而且，经 IFN- 后， a 治疗
肝脏的凋亡情况明显改善，肝功能发生好转（7。这些都提示细胞凋 ）
亡与慢性病毒性肝炎有关。
1.3 细胞凋亡与酒精性肝病 给大鼠长期喂饲酒精，鼠肝细
胞凋亡的比例会明显增加。Kawahara 酒精性肝病的凋亡情 等为研究人
况，通过运用对 Lewis 抗原及断裂的 DNA 者均为凋亡之表现）的 （两
检测，发现除脂肪肝外，处于临床各期的酒精性肝病患者活检标本均
6、
发现有凋亡的表现，而且有意义的是凋亡多者转氨酶活动增强（8。 ）
1.4 细胞凋亡与胆源性肝损伤 胆道梗阻引起肝细胞分泌及
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排泄胆汁发生障碍，肝细胞内外胆汁浓度升高。体外实验表现，胆汁
中的胆红素与胆汁酸可使培养的鼠肝细胞发生凋亡，表现典型的凋亡
时的形态学及生化学变化，且呈浓度依赖与时间依赖效应，浓度越高
凋亡越多，作用时间越长，凋亡亦增加（1。由此可知，肝细胞凋亡 ）
亦可能参与了胆源性肝损伤的病理机制。
1.5 细胞凋亡与脓
7、毒血症引起的肝损伤 Haendeler
等（9 ）
利用猪内毒休克动物模型观察了肝细胞凋亡的情况，假手术组凋亡率
有轻度的升高为对照组的 166% ，但脓毒血症组升高更明显，达 ±14%
到 295% ，而且在脓毒血症组肝细胞电泳时出现了梯状 DNA。
±11% 带
1.6 细胞凋亡与肝缺血再灌注损伤 缺血再灌注可引起肝损
伤。Sasaki ）在研究肝缺血再灌注损伤的动物实验发现，缺血 等（10
再灌注损伤可引起鼠肝细胞凋亡，而且凋亡多发生在再灌注后早期。
Kuo 11观察了 35
等（ ） 例临
8、床同种异体肝移植术后肝活检标本的凋亡
情况，将缺血再灌注损伤的程度分级，随损伤程度的加重，凋亡的细
胞数目增多，轻度损伤者凋亡率为 0.3% ，而中度与重度损伤分 ±0.1%
别达 1.7% 与 6 .7% ，而且凋亡的程度与缺血再灌注损伤
±0.3% ±1.6%
的生化学与病理学参数平行，呈正相关（11 以上研究均提示细胞凋
）。
亡与肝缺血再灌注损伤密切相关。
1.7 细胞凋亡与肝移植物排异反应 有人对鼠肝移植标本行
组织学检查，不仅凋亡信号阳性，而且细胞凋亡比例随排异反应的演
进而增加，随排异反应的消退而减少，细胞凋亡反映了排异反应的严
重程度（12 也有研究显示同种异体肝移植鼠动物模型的早期（2 7
）。 ～
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