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Cox2 与结肠肿瘤的关系

关键词：Cox2 基因前列腺素结肠肿瘤

摘要 Cox2 基因的扩增及其过度表达与结肠肿瘤的发生发展

和转移关系密切。近年研究表明，非甾体类抗炎药（NSAID）的应用可

抑制结肠腺瘤和腺癌的发生和发展。NSAID 的主要作用机制为抑制

Cox2 酶的活性。本文主要综述 Cox2 与结肠肿瘤的关系。

关键词：Cox2 基因前列腺素结肠肿瘤

前列腺素过氧化物合成酶-1（PGHS-1）和前列腺素过氧化物

合成酶-2（PGHS-2）是花生四烯酸转化为前列腺素和二十烷类的关键

酶。这两种酶的异构体分别称为 Cox1 和 Cox2。经研究表明：Cox1 仅

在细胞外网状结构中起作用， Cox2 在细胞外网状结构和细胞核边缘 而

起作用。Cox1 存在于大多数组织的核膜和微粒体片段中，于 1976 年

由 Miyanmoto 等首次从牛小囊腺中的提取[1]，其 mRNA 表达和蛋白水

平在人体内保持相对稳定。Cox1 促进前列腺素生成，从而维护人体正

常功能，如胃肠道细胞保护、血管内平衡（vascularhomeostasis）和

肾功能[3]。Cox2 于 1989 年由 Simmons 等报道，Cox2 的表达可被广泛

的血管内外激活物所诱导，如白介素（IL）-1、肿瘤坏死因子（TNF） 、

血清素、表皮生长因子、突触活动、转化生长因子（TGF）-a、人绒

毛膜促性腺激素、干扰素（IFN）-g、血小板活化因子（PAF）和内皮

素等[1,2]。Cox2 蛋白产物与甾体产物增加一致，这是由于致裂原

（phorbolester）刺激的结果。在致裂原刺激下，RIE（小鼠肠上皮细

1

胞）的前列腺素生成迅速增加，而在静息状态下，这些细胞中未发现

Cox2，从而推测前列腺素不是 Cox2 酶的产物[1]。

1 结构和功能

Cox1 基因由 11 个外显子和 10 个内含子组成，全长 22.5kb，

位于染色体 9q32～q33.3 上，相比之下，Cox2 基因全长只有 8.3kb，

由于长度短导致内含子更小，大多数外显子得到保存，但也有例外。

荧光杂交法显示，Cox2 基因位于染色体 1q25.2～25.3,PLA2G4（磷酸

酯酶基因之一） 1 号染色体上与 Cox2 基因靠得很近，
在 因分泌型 PLA2

也是改变表型的基因之一，因此 Cox2 和 PLA2 存在某些生物学上的关

联。Cox1 和 Cox2 的 mRNA 转录产物分别为 2.7kb 和 4.5kb，在受到致

裂原刺激后，Cox2mRNA 表达水平在 30 分钟内迅速增加，保持 6～8 小

时，在 24 小时内迅速恢复至基础水平。过多的刺激并不能导致更多的

Cox2 产物生成，只能产生一系列初始的基因活动应答[1]。

在 Cox2 催化过程中转录因子是连续一致的。CarGbox、

NF-IL-6(IL-6 核心因子)、PEA-1、myb、cAMP、NF-kb、PEA-3 在外显

子 1 中存在 TPA 应答，Gel 染色化验和对删除结果增加的分析显示，

Cox2 催化 CAAT 增长物和b-蛋白同源序列的结合需要 forskolin、黄

体刺激素和卵泡刺激素，使 Cox2 基因具有转录活性。尽管 Cox2 基因

的转录可因血浆容量增加而增加，但在 Cox2 的催化过程中，5′端序

列缺乏确切的血清应答物，未转录的 Cox2 的 3′端有 3 个多腺苷酸盐

信号， 就解释了为何在 Northern 印迹法中显示不同大小的转录产物 这

的现象，此条带富含 AT，包含 17 个 Shaw-Kamens 序列拷贝数[1]。

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Cox1 密码有一个 565 残基， 65kD 蛋白包括一个短链信号肽和

四个 N-连接甘油酸，Cox2 具有较粗的 70kD 蛋白，与 Cox1 蛋白相比有

75%的同源性。与 Cox1 相比，Cox2 氨基终端被轻微缩短，碳链终端插

入 18-残基，而 Cox1 缺如。Cox1 和 Cox2 的氨基酸序列有 61%的同源

性，最初的氨基酸序列差异引起蛋白质的二级和三级结构不同，从而

影响到这 2 种酶的活性。Cox1 可被阿司匹林完全抑制，而 Cox2 在阿

司匹林治疗结束后可将花生四烯酸转化为 HETEs(15-羟花生四烯酸)，

发挥类似 15-脂氧化酶的功能。在致裂原刺激下，Cox2mRNA 产生完全

拼接的衍生物并被转录为 Cox2 蛋白[1]。

Cox2 基因表达紊乱可导致肾发育异常、心肌纤维化和卵巢缺

失， Cox1 基因表达紊乱可导致与 Cox2 完全不同的表型改变。 Cox1
而 无

表达的小鼠生存良好。无胃肠道病理改变，用少量消炎痛即可导致胃

溃疡。总之，Cox1 和 Cox2 基因的表达紊乱可显示独特的表型改变，

在组织中这两种异构体显示不同的功能[1]。

2Cox2 与结肠肿瘤的关系

1988 年， Kune 等报道了经常使用阿司匹林与不用阿司匹林的

人相比，前者结肠癌的发生率减少 40%。许多流行病学研究表明 NSAID

可减少结肠癌发生[3]。Giardielle 等报道，在家族性多发性肠腺瘤

（FAP）中，NSAID 的应用可使腺瘤的大小和数量有所减少[6]。目前

已知 NSAID 的主要作用机制就是抑制 Cox，即抑制 Cox1 和 Cox2 酶的

活性。

许多报道显示，人结肠肿瘤中前列腺素 2（PGE2）水平远远

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