Paxlovid对实体器官移植患者伏立康唑血药浓度的影响.pdf

收稿日期:作者单位:赤峰宝山医院临床药学室内蒙古 赤峰 中日友好医院药学部北京 通信作者 :./.对实体器官移植患者伏立康唑血药浓度的影响宋雨航郭冬杰 摘 要 目的探讨奈玛特韦片/利托那韦片组合包装()与伏立康唑联用对伏立康唑血药谷浓度的影响方法回顾性分析 例中日友好医院实体器官移植受者感染 后 与伏立康唑联合治疗期间进行伏立康唑血药谷浓度监测的情况对患者的基本情况及伏立康唑血药谷浓度监测情况进行分析结果联合应用 与伏立康唑时 例患者伏立康唑的血药谷浓度能够达到目标范围(/)例患者通过对伏立康唑的血药谷浓度监测及时调整伏立康唑的剂量也能够使伏立康唑血药谷浓度调整到目标浓度范围内 例患者均未发生伏立康唑暴露量显著降低的情况结论 与伏立康唑联合应用的收益大于风险时可在监测伏立康唑血药谷浓度的基础上进行 与伏立康唑的短期联合治疗关键词 伏立康唑奈玛特韦片/利托那韦片组合包装药物相互作用治疗药物监测 ()/().(/).:引言 年 月国家药品监督管理局批准了奈玛特韦片/利托那韦片组合包装()用于具有进展为严重 高风险的患者 曲霉菌是条件致病菌其感染多受机体生理状态的影响实体器官移植()是侵袭性曲霉菌病的危险因素之一侵袭性曲霉菌病是严重免疫功能低下者发病和死亡的主要原因 研究显示 相关曲霉菌病()是严重威胁生命的 继发感染 支气管肺泡灌洗液()和血液标本中的半乳甘露聚糖试验(实验)在肺侵袭性曲霉菌病的早期诊断中具有重要的价值 伏立康唑是具有广谱抗真菌活性的第 代三唑类抗真菌药物是治疗及预防侵袭性曲霉菌病感染的首选药物 我国临床推荐伏立康唑谷浓度参考范围是 /虽然有报道指出 和伏立康唑存在相互作用的风险可能会使伏立康唑的暴露量显著下降从而使抗真菌治疗失败但缺乏更多案例的实验证据 对于实体器官移植的新冠危重症患者由于其面临曲霉菌感染的风险所以需要短期联合应用 和伏立康唑 本文分析 与伏立康唑联合使用期间伏立康唑血药谷浓度监测情况以期为临床治疗提供参考 对象和方法 资料来源 回顾性收集 年 月至 年 月北京市中日友好医院收治的实体器官移植受者感染 后 与伏立康唑联合使用期间监测伏立康唑的血药谷浓度且肝功能正常的患者共纳入病例 例 通过医院信息管理系统收集其基本资料、治疗过程及用药情况实用药物与临床 年第 卷第 期 .伏立康唑血药谷浓度监测方法利用同位素稀释质谱法监测伏立康唑浓度 结果 临床资料及伏立康唑血药谷浓度监测结果 本次回顾性分析共纳入了 例符合条件的患者男 例女 例平均年龄()岁肝功能指标平均水平:丙氨酸氨基转移酶()/天冬氨酸氨基转移酶()/直接胆红素()/间接胆红素()/病例 男 岁 年因肾小球肾炎行肾移植手术术后口服他克莫司缓释胶囊、吗替麦考酚酯胶囊、醋酸泼尼松片抗排异治疗 年 月 日晚就诊于我院急诊停用抗排异药物 年 月日因新冠病毒感染(危重型)入院患者未接种新冠疫苗 入院后调整糖皮质激素治疗方案为甲泼尼龙琥珀酸钠()年 月 日痰液拉丝开始伏立康唑(第 个 第 个 后 )预防曲霉菌感染 年 月 日复查新冠核酸阳性 值为 加用(/)治疗 年 月 日监测 值为/伏立康唑给药方式由口服()改为静脉滴注()年 月 日即 与伏立康唑联用的第 天监测伏立康唑血药谷浓度为/病例 女 岁因“干燥综合征”于 年 月 日在我院行右肺移植术术后予以经鼻高流量吸氧与无创呼吸机交替呼吸支持、抗感染、抗排异治疗 年 月 日痰真菌培养回报烟曲霉阳性真菌涂片找到真菌菌丝予以伏立康唑()持续治疗烟曲霉 年 月 日监测伏立康唑血药谷浓度为 /抗排异方案为他克莫司()、吗替麦考酚酯()、醋酸泼尼松()肝功能正常(/)年 月 日因新冠病毒感染(危重型)入院停用他克莫司和吗替麦考酚酯糖皮质激素调整为地塞米松()年 月 日糖皮质激素调整为泼尼松片()加用他克莫司()年 月 日复查 值为 /开始使用伏立康唑(第 个 第 个 后 )治疗曲霉菌糖皮质激素调整为泼尼松片()年 月 日查伏立康唑血药谷浓度为 /年 月 日停用他克莫司 年 月 日复查核酸阳性 值 年 月 日复查伏立康唑谷浓度为 /调整伏立康唑给药剂量为 同 时 开 始 (/)抗病毒治疗 年 月 日及 年 月 日即伏立康唑与 联用第 天、第 天 监 测 伏 立 康 唑 血 药 谷 浓 度 为 /、/病例 男 岁于 年出现肾功能不全(病因不明)年行右肾移植术术后他克莫司、甲泼尼龙、吗替麦考酚酯抗排异治疗 年 月 日因新冠病毒感染(危重型)入院入院前 余天前已停用抗排异药物糖皮质激素方案为甲泼尼龙()血液 /显示右肺上叶出现空洞结合患者症状及 改变考虑肺部曲霉菌感染启动伏立康唑(第 个 第 个后 )的曲霉菌治疗 年 月 日患者复查核酸阳性 值 开始 治疗 年 月 日即伏立康唑与 联用的第 天监测伏立康唑血药谷浓度为 /患者未出现药物不良反应及时调整伏立康唑治疗方案为 年 月 日即调整剂量后的第 天(联用第 天)监测伏立康唑血药谷浓度为 /上述 例实体器官移植状态的新冠病毒肺炎(危重型)患者均是曲霉菌感染高危风险且 呈阳性的患者予以伏立康唑抗曲霉菌治疗 在伏立康唑治疗期间患者病情危重受新冠病毒感染影响较大复查新冠核酸阳性且 值 日剂量为 /与伏立康唑联用前后肝功能无明显异常联用期间均未使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂 上述 例患者在 和伏立康唑联用期间伏立康唑血药谷浓度均能够达到目标治疗浓度 将 与伏立康唑联合使用期间伏立康唑血药谷浓度标准化即血药谷浓度除以患者每日的用药日剂量(血药浓度/日剂量)单位是/()以此排除用药剂量对血药浓度的影响 患者病例特点、与伏立康唑联合使用期间治疗方案及伏立康唑血药谷浓度监测情况见表 两药联用前后患者肝功能情况见表 实用药物与临床 年第 卷第 期 .表 患者的特点和 与伏立康唑联合使用期间治疗方案及伏立康唑血药谷浓度监测情况患者年龄(岁)性别(轻/中/重/危重)实体移植器官(/)伏立康唑与 联用情况联用天数日剂量(/)伏立康唑日剂量(/)负荷日剂量 维持日剂量伏立康唑血药谷浓度监测(/)第 次第 次伏立康唑标准化浓度(/()第 次第 次男危重型肾/()()()()女危重型肺/()()()()()男危重型肾/()()()()()()注:与伏立康唑联合用药天数:与伏立康唑联合用药第 天我国临床推荐伏立康唑谷浓度参考范围是 /表 与伏立康唑联用前后患者肝功能对比患者(/)联用前联用后(/)联用前联用后(/)联用前联用后(/)联用前联用后 注:丙氨酸氨基转移酶:天冬氨酸氨基转移酶:直接胆红素:间接胆红素 与伏立康唑联用期间伏立康唑剂量和血药谷浓度的相关性分析 相关性分析结果显示伏立康唑剂量和血药谷浓度无显著相关性()讨论 在降低严重 或死亡风险方面有效对于 高危患者国内外诊疗方案都建议尽快开始 治疗 一项荟萃分析研究长期服用免疫抑制药物组合的实体器官移植受者先天性和适应性免疫可能会被改变使其在感染 时有更高的重症及死亡风险此外免疫抑制剂的使用使这些患者更容易受到病毒性呼吸道感染 研究表明 的 受者更容易合并细菌和真菌感染 为了控制感染往往停用除对新冠治疗有帮助的糖皮质激素以外的其他免疫调节剂以保证免疫系统的启动 另外他克莫司()是钙调磷酸酶抑制剂治疗窗窄个体差异大 患者使用 时利托那韦片会通过抑制 的代谢从而升高 的血药浓度增加 在体内的暴露 与药物的相互作用中推荐在使用 期间停止使用所以在本次伏立康唑与 联合使用的研究中无、伏立康唑和 三者联用的情况 糖皮质激素主要由 代谢伏立康唑可以抑制 酶 等的一项系统回顾分析中报道与糖皮质激素联合给药后部分研究中伏立康唑的全身暴露出现不同程度减少但在另一项研究中地塞米松对伏立康唑的药代动力学没有影响 糖皮质激素对伏立康唑的影响的研究较少缺乏可靠证据新冠病毒感染(危重型)的患者曲霉菌的感染风险高 有研究表明在侵袭性曲霉菌病患者中与两性霉素 治疗的标准方法相比伏立康唑可带来更好的反应和更高的生存率及更少的严重副作用 在患者侵袭性曲霉菌感染高危风险或确诊的情况下为取得更好的疗效与更少的不良反应增加患者的耐受性同时考虑国内抗曲霉菌药物获取有限性及经济性伏立康唑是侵袭性曲霉菌病的首选治疗方案 和伏立康唑的相互作用主要是 成分中的利托那韦对伏立康唑 和 药代动力学的影响 在很多研究中建议除非收益大于风险否则应避免两者的联合使用这是因为 可能会显著减低伏立康唑的暴露量(降低)从而增加抗真菌治疗无效的风险 利托那韦是 抑制剂 等研究显示利托那韦主要由 代谢在较小程度上由 代谢是一种有效的 抑制剂 利托那韦具有同时抑制 和诱导的双重作用但长期利托那韦治疗期间的净药代动力学结果是抑制 活性 然而抑制的程度不容易预测因为利托那韦诱导 的剂量依赖性尚未实用药物与临床 年第 卷第 期 .确定 此外利托那韦可能诱导、和葡萄糖醛酸基转移酶 由于与利托那韦代谢相关的复杂性利托那韦与其他药物之间的相互作用程度难以预测特别是对于由多种酶代谢的药物 伏立康唑主要由 代谢在较小程度上由 和 代谢 其可抑制、和 的活性 对于伏立康唑暴露的影响主要是遗传多态性存在较大的个体差异本次回顾的 个病例中病例 是实体器官移植的新冠病毒感染(危重型)的患者 阳性是继发侵袭性曲霉菌感染的高危风险因素在使用 抗病毒治疗的同时应该立即开始侵袭性曲霉菌的治疗给予伏立康唑说明书标准剂量(第 个 第 个 后 )与 联用第 天后伏立康唑的血药谷浓度能够达到目标浓度未出现伏立康唑谷浓度显著降低的情况 病例 在实体器官移植后感染侵袭性曲霉菌长期使用伏立康唑治疗后感染 需要使用 而侵袭性曲霉菌的治疗也无法中断 和伏立康唑联用时的伏立康唑血药谷浓度较既往伏立康唑单药治疗时的血药谷浓度有所上升 在 等的研究中利托那韦对伏立康唑药代动力学的影响程度取决于利托那韦的剂量高剂量利托那韦()使稳态伏立康唑暴露量显著降低低剂量利托那韦()的效果不明显且不一致 研究中有 例受试者出现了如病例 中相同的伏立康唑暴露量升高现象除这 例受试者外利托那韦对伏立康唑代谢的净效应表现为诱导状态可能是由于其诱导 和 酶 尽管利托那韦对 的净效应是抑制性的但其对 的抑制作用可能被 和 的诱导作用抵消因为 不是伏立康唑代谢的主要途径 此外利托那韦诱导 和 是剂量依赖性的 在他们的研究中低剂量利托那韦()与伏立康唑联用的 例受试者中有 例联用后在第 天观察到伏立康唑暴露略有增加()表明利托那韦对这些受试者伏立康唑代谢的净影响是抑制的 本研究中病例 在伏立康唑标准剂量与 联用后第 天伏立康唑的暴露量明显升高有研究报道了类似情况伏立康唑与抗逆转录病毒药物之间的相互作用复杂伏立康唑与利托那韦表现出时间和剂量依赖性相互作用 另外一项研究显示短期利托那韦治疗(连续)导致单剂量伏立康唑的 和 增加联用 利托那韦增加了伏立康唑的暴露量而连续使用 的利托那韦则减少了伏立康唑的暴露量可能是由于短期使用利托那韦对 和 的诱 导 作 用 较 弱 被 抑 制 作 用 所 抵消随着酶诱导变强诱导作用在长期使用中占主导作用 酶的诱导可能需要 甚至更长的时间才能达到其全部效果 另一方面酶的抑制是瞬时的并取决于药物的剂量伏立康唑体内代谢呈非线性药动学特征非线性动力学药物本身变化复杂表现出很大的受试者间变异性 在本次回顾的 份病例中将所监测到 与伏立康唑联用期间的 次伏立康唑血药谷浓度标准化后结果显示两者联用后伏立康唑的暴露量没有出现显著降低病例 应用说明书标准日剂量则可以达到目标血药谷浓度病例、病例 达到目标血药谷浓度所需要的伏立康唑日剂量与说明书标准日剂量相比有所减少 本研究中 与伏立康唑联用期间伏立康唑剂量和血药谷浓度无显著相关性()但能够通过积极监测伏立康唑血药谷浓度及时调整伏立康唑给药剂量使伏立康唑血药谷浓度达标 中 的 利 托 那 韦 的 剂 量 为 低 剂 量()推荐疗程是 而非长期使用 以往研究中低剂量利托那韦对伏立康唑的影响往往是个体化的在 与伏立康唑联合使用期间伏立康唑暴露量变化难以通过以往的研究进行准确推断变化程度也无法预知其对伏立康唑的影响缺乏更有利的证据 在曲霉菌感染和重症新冠病毒感染的风险并存时应该及时开启两者的治疗 一些相关指南中所担心的伏立康唑暴露量显著下降的问题并不是绝对的通过药物监测可以及时调整伏立康唑的剂量从而调节小剂量利托那韦对伏立康唑的影响保证伏立康唑治疗的安全性和有效性 总结本次回顾性研究结果表明 合并曲霉菌感染时 和伏立康唑的短期联合使用并未引起伏立康唑暴露量的显著降低伏立康唑谷浓度监测均能达到我国临床推荐伏立康唑谷浓度参考范围 基于我国伏立康唑血药谷浓度监测的广泛开展可在监测伏立康唑血药浓度下进行实用药物与临床 年第 卷第 期 .与伏立康唑的联合治疗制定患者个体化治疗方案来保证伏立康唑的安全性和有效性 虽然本次讨论未对患者的 基因型进行监测存在一定的局限性有待进一步的研究验证但仍希望能为临床提供更多诊疗思路参考文献:国家药监局应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装进口注册.中国保健营养():前插.:.():.:.():.():.():.辛娜吴跃刚.血清及支气管肺泡灌洗液 试验在侵袭性肺曲霉病早期诊断中的价值分析.中国实验诊断学():.:.():.梁培郭晓芳.重症患者伏立康唑血药谷浓度监测分析.药物评价研究():./().():./:().():.王晓雪陈文倩刘慧芳等.利用同位素稀释质谱法测定人血浆中伏立康唑及治疗药物监测实践.中国药师():.():.:.():.:.中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅中华人民共和国国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版).中国医药():.:.()():.():.:.():.():.():.():.:.():.():.():.():./:.:.():.():.():./.():.(本文编辑:高宽)实用药物与临床 年第 卷第 期 .