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1、实验五 苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成 一、 实验目的 1、 学习安息香缩合反应的原理和应用维生素B1为催化剂进行反应的机理和实验方法。 2、 了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。 二、 实验原理 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲，化学结构式为： 苯妥英钠为白色粉末，无臭、味苦。易溶于水，能溶于乙醇，几乎不溶于乙醚和氯仿。 微有引湿性，在空气中渐渐吸收二氧化碳，分解成苯妥英。 合成路线如下： 表1 化合物理化性质
2、化合物名称 性状 熔点/℃ 溶解度 分子量 水 乙醇 安息香（二苯乙醇酮） 白色针状晶体 133 不溶于冷水，微溶于热水 溶 212.25 二苯乙二酮 黄色针状晶体 95-96 不溶 溶 210.22 苯妥英 白色可见针状晶体 293-295 -- -- 252.268 苯妥英钠 白色粉末 291-299 易溶 溶 274 二氧化氮 红棕色气体 -- -- -- 三、 实验材料与设备 表2 玻璃仪器及规格 名称 规格 数量 锥形瓶 250ml 1 冰水浴缸 -- 1 漏斗 -- 1 三颈瓶
3、 100ml 1 球形冷凝管 -- 1 干燥管（连有导气管） -- 1 量筒 100ml 1 量筒 50ml 1 烧杯 250ml 2 烧杯 50ml 若干 抽滤瓶 -- 1 滴管 1ml 2 表3 设备型号及规格 设备名称 型号 厂家 电热恒温鼓风干燥箱 DHG-9023A 上海精宏实验设备有限公司 真空干燥箱 DZF-6020 上海精宏实验设备有限公司 集热式恒温加热磁力搅拌器 DF-101S 郑州长城科工贸有限公司 磁力搅拌器 85-1A 郑州长城科工贸有限公司 电子天平 e=1
4、0d 塞多丽斯科学仪器有限公司 循环水真空泵 SHB-Ⅲ 郑州长城科工贸有限公司 显微熔点仪 SGW X-4 上海精密科学仪器有限公司 表4 试剂及规格 名称 厂家 规格 用量 苯甲醛 天津市大茂化学试剂厂 分析纯 22.5ml 硝酸 浙江三鹰化学试剂有限公司 分析纯 20ml VB1 广东光华化学厂有限公司 生化试剂BR 6g 脲 宁波市化学试剂厂 分析纯 1.5g 二甲基硅油 天津市大茂化学试剂厂 分析纯AR 1000ml 无水乙醇 浙江三鹰化学试剂有限司出品 分析纯 适量 浓盐酸 衡阳市凯信化工试剂有限公
5、司 分析纯AR 90ml 氢氧化钠 中国上海试剂总厂 分析纯AR 适量 四．实验操作步骤 （一）安息香的制备 1.于锥形瓶内加入VB1 6g、水30 mL、无水乙醇60 mL（水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解，加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL，快速加入新蒸馏的苯甲醛22.5 mL，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下，搅拌40min，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。 2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133～140℃，结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全溶，冰水
6、冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状结晶，参考熔点：133℃） （二）二苯乙二酮的制备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6）20 mL。 2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH溶液中吸收。开动搅拌，用油浴加热，逐渐升温至沸（110℃左右），反应 2 h（反应中产生的二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。 3. 反应毕( 此时体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL冷水（室温）中，搅拌至结晶全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品
7、 图1 二苯乙二酮的制备实验装置图 （三）苯妥英的制备 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌，加热至沸100℃左右，回流反应50 min。 2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴（70℃）搅拌下脱色15min，然后冷却至室温，抽滤，除去副产物和活性炭。滤液用10% 盐酸调至pH 5~6，放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量水洗，得苯妥英粗品。干燥称重为3.564g。 图2 苯妥英的制备实验装置图 （四
8、成盐与精制 1.预先将水加热至40℃，将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水（即水加入约14ml），搅拌下滴加20% NaOH至全溶 2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计算收率。 五、注意事项 1.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。 2. 硝酸为强氧化剂
9、使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。 3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。 六、实验现象及现象解释 实验现象记录 现象解释 安息香的制备：锥形瓶内加入水、催化剂、乙醇后，再加入冰浴后的NaOH溶液及新蒸的苯甲醛后，得到黄色溶液，放置两天后，析晶得到白色片状晶体 （1）VB1在碱性溶液中，易因受热而使噻唑环开环，因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却 （2）苯甲醛要使用新蒸的是因为苯甲醛容易因氧化生成苯甲酸会对实验结果产生影响 （3）
10、氢氧化钠溶液起到催化剂的作用 （4）放置两天是为了尽可能多地析出晶体 抽滤初始时，滤液为无色，随加入水量的增多，滤液逐渐变为黄色浑浊状，得晶体为乳白色，测粗制品熔点为133-140℃ 滤液逐渐为黄色，是因为逐渐将未反应的苯甲醛洗脱下来 用乙醇在70℃下重结晶安息香得黄色液体，用冰水冷却得白色针状晶体，此时测熔点为134-136℃，称重为16.032g a.在70℃一方面是为了使其能更快地溶解于乙醇中，另一方面保证了乙醇不会挥发 b.精制后的纯度提高，更接近纯安息香的熔点133℃ 制备二苯乙二酮回流冷凝过程，整个体系为橘红色，后颜色逐渐变为棕黄色 a. 硝酸不适宜过早取用，因为它
11、遇光或热极易分解，贮藏时必须放于棕色试剂瓶 b.NO2为红棕色气体，它被尾气吸收装置吸收，且体系内的硝酸反应完后，体系内的颜色就逐渐变淡，最后成为棕色 反应结束分层，上层颜色较深，下层较浅且比较厚，倒入水中，搅拌后在底部析出黄绿色晶体，抽滤干燥称重得粗品为7.92g，熔点为94-96℃ a.下层为水层，上层为有机层，因为二苯乙二酮不溶于水，故呈分层状态 b.当晶形很小很细时，用搅拌析晶的方法可以促使晶体长大，有利于抽滤，二苯乙二酮为黄色针状晶体，故用这种办法来做 c.测得的熔点值接近纯物质的值95-96℃ 苯妥英制备反应结束时，为棕黄色液体，倾入到120ml冷水中，变为酒红色液体。
12、活性炭脱色，放冷，有絮状沉淀析出，呈灰色，抽滤后滤液为黄色液体 a.苯妥英显弱酸性，几乎不溶于水，与碱成盐改善其溶解性，故创造了一个碱性条件使其成盐。 b.苯妥英制备结束，为棕黄色液体，主要是因为此时还残留有二苯乙二酮 c．二苯乙二酮不溶于水，抽滤的目的主要是将它除去 调PH，析出白色晶体，后抽滤，滤液为淡黄色，粗品为细粉末状白色物质，为3.564g 调PH，将成盐的苯妥英还原为苯妥英 精制过程析出晶体为团状晶体，呈乳白色，抽滤得产品为粉红色粉末状物质，烘干后有部分物质熔化测熔点为283-288℃，称重为1.628g 熔化的物质为未除去的杂质 七、实验结果讨论与分析 制备二苯
13、乙二酮时，二苯乙醇酮摩尔量为8/212.25=0.038mol,故二苯乙二酮理论质量为0.038*210.22=7.92g,而实际称重粗品质量为7.92g（其中可能还有 未干燥彻底的水分），理论值约等于实际值，此外，测得的熔点值接近纯物质的值95-96℃，这个结果说明制得的二苯乙二酮的产率和纯度都是相当高的。 苯妥英钠的质量为1.628g,熔点为283-288℃。 脲素的摩尔量为1.5/60=0.025mol,二苯乙二酮的摩尔量为4/210.22=0.019mol,故脲素的量是过量的，故以二苯乙二酮作为基准，苯妥英钠的理论摩尔量与其相同，故苯妥英钠的理论质量为274*0.019=5.21
14、4g，计算得苯妥英钠的产率为1.628/5.214=31.22%。纯苯妥英钠的熔点为291-299℃，这说明所制得的成品的纯度不是很好。由于这个原因，实际产率比计算得的产率略低。 本实验的产率较低，我认为跟苯妥英制备的过程和精制过程是有比较密切关系的. （1）计算可得苯妥英的产率为3.564/(0.019*252.268)=74% ，产率比较低，影响到了苯妥英钠的最后值。造成产率比较低的主要原因在于放置析出结晶的时间是由自己调控的，无法准确知道何时晶体析出完全.（2）制备钠盐时，水量稍高，可使收率受到明显影响。苯妥英粗品如果未干燥完全，则根据其比例计算出的加入水量也就会偏多，这就会导致最后的
15、收率受到影响。 八、心得与体会 1.VB1的质量对本实验影响很大，应使用保存良好的VB1。 2.重结晶一般要选择好溶剂，并在过饱和状态下，通过降温、搅拌或机械摩擦形成晶核，大量微晶体成长后，析出晶体的过程；本实验重点掌握了安息香和苯妥英钠的重结晶。 3.在能保证产品纯度的前提下，可以采用快速析晶的办法，即通过迅速降温、快速搅拌，以节约析晶时间；如果不能保证产品纯度，还是采用自然降至室温后，缓慢搅拌析晶，这样产品晶形好，夹杂较少；静止析晶一般所需时间较长，但容易使晶体颗粒长得较大。 4.通常制备安息香采用的方法是将芳醛在含水乙醇中，以氰化钾为催化剂，加热后发生双分子缩合生成，但由于氰化
16、钾为剧毒，人们发展了一系列对环境友好的反应催化剂，如本实验的VB1。 5、在实验过程中，用到通风橱和油浴锅时应保持桌面的干燥，并且注意检查冷凝水接头是否有存在漏水现象，因为漏水如进入油浴锅或进入磁力搅拌器内，有可能会引起短路，而使整个电路瘫痪，严重时会造成人身安全受威胁。 附录：维生素B1催化合成安息香机理 1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺素，其结构如下： VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成负碳离子： 硫胺素分子中最主要的部分是噻唑环，噻唑环C2上的氢原子由于受到氮原子核硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）： 上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱H+得到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。
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