阿司匹林2011年论文.doc

阿司匹林片剂制备及质量检查
连云港杰瑞药业有限公司 许志毅

摘要 目的 通过化学合成方法实验室制备阿司匹林。方法 水杨酸和醋酐为原料，O-酰化反应合成阿司匹林，以三氯化铝为催化剂，用量为水杨酸的2%，水杨酸与醋酐的摩尔比为1∶2，反应时间为30分钟，回流温度为85度左右。同时采用湿法制粒压片工艺制备阿司匹林片，并对片剂的外观、硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、溶出度等检查。结果 阿司匹林产率可达72.6%。片剂的外观、硬度、脆碎度、片重差异、崩解时限、溶出度等检查均符合药典规定。结论 本法快速、简单、经济、无污染，产品质量好，适于工业化生产。
关键字：阿司匹林；湿法制粒；片剂

Abstract Objectives Through the chemical synthesis laboratory preparation aspirin。Methods Salicylic acid and acetic anhydride as raw materials, O-acylation reaction of synthesis aspirin to aluminum chlori de as catalyst, the amount of 2% salicylic acid, salicylic acid and acetic anhydride molar ratio of 1:2 and the reaction time is 30 minutes, the return temperature of 85 degrees Celsius，Meanwhile adopts wet gra nule presser fabrication processes of aspirin tablets, the appearance of the tablet, rigidity, brittle broken degrees, tablet heavy differences, crumbling time limit, dissolving degree of examination。Results aspi rin 72.6% yield，Tablet appearance, hardness, brittle broken degrees, tablet heavy differences,crumbling time limit, dissolving degrees etc all accord with pharmacopoeia regulations. Check 。Conclusions This method is fast and simple, economic, no pollution, product quality is good, suitable for industrial production。.
Keyword： Aspirin；Wet Granulator；Tablet；

人类社会的发展，科学技术的不断进步。大量先进的科技成果应用于药品研究,开发.,生产中，药品数量和种类不断增多，疗效更好，更新的周期越来越短。抗炎药品尤其突出；由于抗炎镇痛药用途广泛,现已成为处方药和非处方药中用量最大的药物之一，目前临床应用最广泛的抗炎镇痛药是传统的非甾体抗炎药以阿司匹林等林为代表。此类药物主要通过抑制环氧合酶,继而抑制炎症性前列腺素的合成,对抗炎症反应,并缓解炎症引起的发热！疼痛等症状。
1实验室制备
1.1实验目的
（1）通过乙酰水杨酸的制备了解酰化反应的原理和酰化剂的使用；
（2）学会应用高效液相色谱仪检验产品质量；
（3）学会用外标法测定产品中水杨酸含量；
（4）比较了三氯化铝、三氯化铋和无水碳酸钠三种不同催化剂以及反应条件对合成的影响，找到了最佳催化剂和最佳反应条件；
1.2 实验原理
阿司匹林的合成原理如下。它是在催化剂的作用下通过醋酐对水杨酸进行o-酰化反应（黄宪等.1983）得到的。

1.3 实验试剂和仪器
水杨酸；乙酸酐三氯化铝；三氯化铋；无水碳酸钠；无水乙醇；WC-1 显微熔点测定仪；Nicolet impact红外光谱仪；HH-6数显恒温水浴锅；有机合成成套仪器（玻璃仪器为标准磨口）。
1.4 实验步骤
在三颈烧瓶中加入一定量的水杨酸、醋酐和催化剂，置于恒温水浴锅中保持回温度反应一段时间。反应结束后，稍冷，加入适量蒸馏水搅拌，充分冷却，使结晶完全。然后抽滤，并用少量蒸馏水洗涤滤渣，干燥，即得粗产品。粗产品用乙醇---水混合溶剂（体积比为1：4）进行重结晶提纯，干燥后可得产品。
1.5 产品质量与红外光谱分析
产品为白色针状晶体，难溶于水，易溶于乙醇，经熔点仪测定其熔点为134-135度，（纯品为135度）。红外光谱显示在1761.4cm-1/ )处有C=O吸收峰，1191.49CM-1)处有C-O-C吸收峰,可见酯基已生成，O-酰化反应得到了阿司匹林。
2 产品纯度的测定
2.1 仪器及色谱条件
仪器：SHIMADZU高效液相色谱仪
色谱柱：SHIMADZU VP – ODS5um×150mm×4.6mm
流动相：甲醇：水：冰醋酸=78：20：2
流速：1mL/min
检测波长：302nm
2.2 水杨酸对照溶液的配制
精取水杨酸对照品约10mg，置于50ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度。精密吸取上述溶液1ml，置于100ml的容量瓶中，用甲醇稀释至刻度。浓度约为2ug/ml。
2.3 样品溶液的配制
精密称取自制干燥的乙酰水杨酸约10mg，置于100ml的容量瓶中，用甲醇溶解至刻度。
2.4 测定
分别精密吸取上述对照液和样品液20ul注入液相色谱仪，记录色谱图（见图2.1）

图2.1
2.5 结果
乙酰水杨酸的保留时间为2.2min左右，水杨酸的保留时间为3.3min左右。采用外标法计算样品中水杨酸的含量：

A样为样品中水杨酸的峰面积，A对为水杨酸对照品的峰面积，C对为水杨酸对照品溶液的浓度，W为所取所得样品重量，100为样品稀释的体积。
本实验测得水杨酸约为2.6%。
2.3 影响产率的因素
2.3.1催化剂
保持反应物水杨酸与醋酐的摩尔比为1∶2，反应时间为30分钟，回流温度（无水碳酸钠催化时约100度，三氯化铝或三氯化铋为催化剂时约85度，分别用三种催化剂进行试验，证明了催化剂用量对产率的影响，结果见表2.1
表2.1 不同催化剂用量对阿司匹林产率的影响
摩尔比
阿司匹林产率/%
无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化
1∶1 31.8 49.4 49.9
1∶1.5 44.7 50.3 50.1
1∶2 51.4 72.6 71.4
1∶2.5 52.3 73.6 72.9
1∶3 49.9 69.6 70.7
从表1 可以看出，催化剂的催化性能有所差别。无水碳酸钠作催化剂时其用量若小于2%，阿司匹林产率随催化剂用量增加而提高很快，大于2%以后产率提高很少，故催化剂最佳用量为2%。而三氯化铝和三氯化铋的情况类似，当催化剂用量等于2%时阿司匹林产率最大，大于2% 时，产率反而下降，所以它们的最佳用量也是2%。
2.3.2 反应物摩尔比对产率的影响
保持催化剂用量各为水杨酸质量的2%，回流温度下反应30min，改变水杨酸与乙酸酐的摩尔比，结果见表2
表2.2 反应物摩尔比对阿司匹林产率的影响
摩尔比
阿司匹林产率/%
无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化
1∶1 31.8 49.4 49.9
1∶1.5 44.7 50.3 50.1
1∶2 51.4 72.6 71.4
1∶2.5 52.3 73.6 72.9
1∶3 49.9 69.6 70.7
由表2.2 可见，当水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1:2.5时阿司匹林产率达到最大，但与摩尔比为1:2的相比，增加不多，从经济的角度考虑，我们选1:2作为最佳反应物摩尔比。
2.3.3 反应时间对产率的影响
将反应物摩尔比和催化剂用量定在最佳值，在回流温度下反应，考察反应时间对产率的影响情况，结果见表3。可见，以无水碳酸钠作催化剂时最佳反应时间是1小时，产率可达65.6%而以三氯化铝或三氯化铋为催化剂时选30分钟， 为最佳反应时间，产率分别可达72.6%和71.4%。
表2.3 反应时间对阿司匹林产率的影响
反应时间
/min
阿司匹林产率/%
无水碳酸钠催化 三氯化铝催化 三氯化铋催化
15 46.3 67.8 65.9
30 51.4 72.6 71.4
45 56.0 73.4 67.0
60 65.6 62.0 64.4
75 61.4 60.3 61.8
2.4 实验结论：
三种催化剂中以三氯化铝的催化效果最好，其催化效果与浓硫酸相当，又不污染环境，且三氯化铝价格低廉，可重复使用。该反应的最佳条件是：水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1：2，三氯化铝用量为水杨酸质量的2%，反应时间为30分钟，回流温度约85%，阿司匹林产率可达72.6%。本法快速、简单、经济、无污染，产品质量好，适于工业化生产。
3 阿司匹林湿法制粒压片及质量检查
3.1药品和仪器
3.1.1仪器
Zp-10旋转式压片机，YPD-200C片剂硬度仪；CS-A脆碎度测定仪;FA/JA系列电子天平；LB-812A六管崩解仪；ZRs-4智能溶出试验仪；UV-754型分光光度计
3.1.2药品
阿司匹林（药用），淀粉（药用），酒石酸（药用），滑石粉（药用）
3.2阿司匹林制备
3.2.1处方
阿司匹林（0.3g），淀粉（0.03），酒石酸（0.015），滑石粉（0.015g）
3.2.2制备
1. 10%淀粉浆的制备:将酒石酸细粉溶于少量蒸馏水中，加入淀粉混匀，加水至100毫升分散均匀，加热制作。
2. 湿法制粒压片：取阿司匹林细粉与淀粉80目筛，按‘等量递加法“混合均匀，加10%淀粉浆（50.0-49.5度）适量，制软材，用十八目尼龙筛制粒，与60度鼓风干燥，用同目筛整粒，加滑石粉混匀后，计算片重，以半径10毫米冲模压片。
3.3质量检查
3.3.1外观检查
随机抽取100片，平铺在白瓷板上，置于白炽灯下，用肉眼观察30秒，色泽一致，80-100目大小的杂点不超过5%，麻点小于5%，并且不得有严重花斑或异物。
3.3.2硬度检查
按《中国药典》2010版规定，用硬度计测定。将药片垂直固定在微调夹头与定头之间，待药片破碎读取指示读数，共测6片，取其平均值，结果见表3.1
3.3.3 脆碎度检查
按《中国药典》2010版规定，取药片20片，精密称定后置脆碎度测定仪，震动4分钟，除去细粉和碎粒，称重后与原药片比较，其减重率不得超过0.8%，结果见表3.2。
3.3.4 片重差异检查
按《中国药典》2010版规定，随机抽取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定各片重量，按下式计算片重差异限度。按药典规定0.3克或0.3克以上者片重差异限度+5%，超出片重差异限度的片剂不得多于2片，并不得有1片超过限度的1倍，结果见表3.3
3.3.5 崩解时限检查
按《中国药典》2010版规定，取药片6分别置于吊篮玻璃管中，启动崩解仪进行检查，一般在15分钟内全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片进行复试，均应符合规定，结果见表3.4
3.3.6 溶出度检查
按《中国药典》2010版规定，溶出度测定第一法（转篮法）进行测定，以稀盐酸24毫升加水至1000毫升为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经过半小时，取溶液10毫升滤过；精密量取续滤液3毫升置于50毫升量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液5毫升，置于水浴中煮沸5分钟，放冷，加硫酸2.5毫升，并加水稀释至刻度，摇匀。照分光光度，在303纳米的波长处测定吸收度，按CH6O2的吸收系数为265计算，再乘以1.304，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，结果见表3.5、
3.4结论
3.4.1外观检查结果
色泽均匀，光滑，边缘整齐，无明显杂色点，麻点，无花斑，异物。
3.4.2 硬度检查结果（见表3.1）

表3.1 硬度检查（n=6）
硬度（N） +s 结 果
57.1 56.3 59.3 52.5 57.2 61.7 57.4+3.08 符合规定
3.4.3脆碎度检查结果
表3.2 脆碎度检查（n=20）
W1（g） W2（g） 结 果
6.80 6.75 0.74%，符合规定（＜0.80%）
3.4.4片重差异检查结果
表3.3 片重差异检查（n=20）
片 重（g） +s 差异程度 结 果
0.338 0.330 0.344 0.346
0.346 0.346 0.349 0.343
0.335 0.340 0.342 0.342 0.341+0.005 +3.2% 符合规定(＜5%)
0.341 0.346 0339 0.348
0.340 0.337 0.337 0.330
3.4.5 崩解时限检查结果
表3.4 崩解时限检查（n=6）
崩解时间（s） +s 结 果
8 11 14 17 13 14 12.83+3.06 符合规定（＜15min）
3.4.6 溶出度检查结果
表3.5 溶出度检查（n=6）
编号 W（mg） A 溶出量（mg）累积溶出百分率 与Q比较 结 果
1 341 0.316 0.258 86.4% ＞Q
2 345 0.312 0.256 85.3% ＞Q
3 339 0.305 0.250 83.3% ＞Q 1.25%
4 339 0.289 0.237 79.0% ＜Q 符合规定（＜10%）
5 344 0.324 0.26 88.6% ＞Q
6 342 0.331 0.271 90.5% ＞Q
4 讨论
本实验以水杨酸和醋酐为原料，O-酰化反应合成阿司匹林（乙酰水杨酸），以三氯化铝为催化剂，且三氯化铝价格低廉，可重复使用，通过乙酰水杨酸的制备了解酰化反应的原理和酰化剂的使用；此反应的最佳条件是：水杨酸与乙酸酐的摩尔比为1：2，三氯化铝用量为水杨酸质量的2%，反应时间为30分钟，回流温度约85%，阿司匹林产率可达72.6%。通过此次实验学会了应用高效液相色谱仪检验产品质量；学会用外标法测定产品中水杨酸含量和片剂相关项目的检查，本法快速、简单、经济、无污染，产品质量好，适于工业化生产。
致谢语
感谢薛功云老师和李梅老师在本毕业论文设计过程中悉心细致的指导，为本毕业论文中提供了许多有益的参考意见，论文写作中，薛老师和李老师从框架的完善，到内容的扩充；从行文的用语，到格式的规范，薛老师和李老师都严格要求，力求完美。我再次为薛老师和李老师的付出表示感谢，
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