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缓释、控释制剂

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专业班级：制药1001
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缓释、控释制剂

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。中国药典定义缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。对于注射型缓释制剂，药物释放课持续数天至数月；口服缓释制剂的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。控释制剂系指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，是血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。中国药典定义控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

一、缓释、控释制剂系统的特点

随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，目前发展最快的是口服缓控释制剂，能规模生产的也以口服制剂为主。口服缓控释系统主要具有以下优点：
1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释制剂可改为每天一次。这样可以大大提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。
2. 血药浓度“峰谷”波动小，血浓平稳，可避免超过血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围之内以维持疗效。
3. 可减少用药总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
在选择药物缓控释制剂时，还需考虑其不利的一面。
1. 临床应用缓释制剂治疗疾病时，对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓控释制剂的品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg等规格；
2. 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。
3. 制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。

二、 缓释、控释制剂释药原理和方法

缓释、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓释、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓释、控释制剂。两种类型的缓释、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。

三、 口服缓释、控释制剂的设计

1、对药物的选择
随着对事物认识的深入和制剂技术的进步，近年来对口服缓释、控释制剂药物的选择已经突破了过去的一些原则。
（1）首关作用强的药物很多都被研制成缓释、控释制剂，如普萘洛尔、美托洛尔等，其中有一些药物已被药典收载。
（2）半衰期长的药物如卡马西平、非洛地平等均有缓释制剂，其主要目的是为了减轻副作用。半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。个别情况例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的缓释片，地西泮半衰期长达32h，《美国药典》也收载有其缓释制剂产品。
（3）一些成瘾性药物制成缓释、控释制剂以适应特殊应用，为减少病人疼痛，方便用药，吗啡、可待因等麻醉药物已开发成缓释制剂。
（4）其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释或控释制剂。对于抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素类药物，一般也不宜制成普通缓释、控释制剂。
2、设计要求
（1）生物利用度：缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂的80%-120%的范围内。若药物吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠与有一定的吸收，则可考虑每24h服一次。为了保证缓释、控释制剂的生物利用度，除了根据药物在胃肠道中吸收速度控制适宜的制剂释放速度外，主要在处方设计时选用合适的材料以达到较好的生物利用度。
（2)峰浓度与谷浓度之比：缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。

四、缓释、控释制剂常用材料

制备缓释、控释制剂，需要采用适宜的材料，使制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减少药物的毒副作用。
1、 骨架材料
根据骨架材料的性质，可以设计成不同释药机制的骨架型制剂，骨架型材料主要有以下三种类型:
（1） 不溶性骨架材料：不溶性骨架材料指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。这些材料与药物混合制成不同形状的骨架，药物宜水溶性。胃肠液渗入骨架间隙后，药物溶解并通过骨架中错综复杂的极细孔径的通道，缓缓向外扩散而释放，在药物的整个释放过程中，骨架形状几乎没有改变，最后随大便排出。常用的有：乙基纤维素(EC)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚硅氧烷、乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL) 等。
（2） 生物降解骨架材料：生物降解材料包括蜡质、脂肪酸及其酯类物质。由于材料的逐渐降解，药物从骨架中释放。常用的有蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂醇、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等
（3） 亲水凝胶骨架材料：亲水凝胶骨架材料是指遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的物质。材料的品种较多，大致可分为四类：天然植物或动物胶，如海藻酸盐、琼脂、黄原胶、果胶、瓜尔胶等；‚纤维素衍生物，如MC、HEC、CMC-Na、HPMC、PVP等；ƒ非纤维素多糖，如壳聚糖、半乳糖甘露聚糖等；④乙烯聚合物和丙烯酸树脂，如聚乙烯醇和聚羧乙烯等。
2、 包衣材料
用包衣技术制成的固体缓释和控释剂型是通过包衣膜来控制和调节剂型中药物在体内外释放速率，因此包衣材料的选择、包衣膜的组成在很大程度上决定了这种制剂缓释和控释作用的成败。
（1）不溶性高分子材料：此类缓释包衣材料都是一些高分子聚合物，不溶于水或难溶于水，但水气可穿透，无毒，不受胃肠内液体的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能，如醋酸纤维素、乙基纤维素。
（2）肠溶性高分子材料：肠溶性高分子材料，即系指在胃中不溶，在小肠偏碱性条件下溶解的高分子材料，如纤维醋法酯 (CAP)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)、L和S型丙烯酸树脂、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。

五、缓释、控释制剂的处方和制备工艺

1、骨架型缓释、控释制剂
（1）骨架型缓、控释制剂
1）骨架片
2）缓、控释颗粒(微囊)压制片
3）胃内滞留片
4生物粘附片
5）骨架型小丸
2、膜控型缓、控释制剂
（1）微孔膜包衣片
（2）膜控释小片
（3）肠溶膜控释片
（4）膜控释小丸
3、 渗透泵片
渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成的，以渗透压作为释药能源的控释片。常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。渗透压活性物质起调节药室内渗透压的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。除上述组成外，渗透泵片中还可加入致孔剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。
维拉帕米渗透泵片为一种单室渗透泵片，每日仅需服药1-2次。
例：维拉帕米渗透泵片
【处方】
片芯处方
盐酸维拉帕米（40目） 2850g
甘露醇（40目） 2850g
聚环氧乙烷（40目、分子量500万） 60g
聚维酮 120g
乙醇 1930ml
硬脂酸（40目） 115g
‚包衣液处方（用于每片含120mg的片芯）
醋酸纤维素（乙酰基值39.8%） 47.25g
醋酸纤维素（乙酰基值32%） 15.75g
羟丙基纤维素 22.5g
聚乙二醇3350 4.5g
二氯甲烷 1755ml
甲醇 735ml
【制备】片芯制备：将片芯处方中前三种组分置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加至上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛制粒，于50℃干燥18h，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混合均匀，压片。制成每片含主药120mg、硬度为9.7kg的片芯；‚包衣：用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上的衣层增重为15.6mg。将包衣片置于相对湿度50%、50℃的环境中45-50h，再在50℃干燥箱中干燥20-25h；ƒ打孔：在包衣片上下两面对称各打一释药小孔。孔径为254µm。
此渗透泵片在人工胃液和人工肠液中的释药速率为7.1-7.7mg/h，可持续释药17.8-20.2h。
4、 植入剂

六、 缓释、控释制剂的发展前景

综合缓释、控释制剂的优缺点和发展现状，我们不难发现缓释、控释制剂已经成为世界各国医药界重要研究课题之一，可以预期在不久的将来会有更有效的、更成熟的制剂技术应用于临床，为广大患者提供良好的治疗方法。